心血管疾病是当前世界老年人的“流行病”,也是世界范围内的第一死亡原因。随着年龄增长,人通常会伴随心肌肥厚及左心室舒张功能下降,一半以上左心室舒张功能异常的患者有充血性心力衰竭的迹象,然而目前却没有任何可以预防或者治疗衰老导致的心室舒张功能异常或者心力衰竭的方法。最近来自奥地利、德国、法国及美国等多国学者合作在Nature Medicine发表了一项新研究,表明通过给小鼠补充亚精胺可以保护心脏、延缓心肌肥厚、防止心力衰竭同时延长寿命,而获得2016年诺贝尔生理学或医学奖的“自噬(autophagy)”(点击阅读相关)在其中发挥着重要作用,不仅可以维持心肌细胞青春永驻,还可以防止高血压导致的肾脏损伤。
他们的前期工作发现某些天然产物亚精胺能够通过诱发自噬延长酵母、苍蝇、蠕虫的寿命,通过补充亚精胺还可以延缓苍蝇衰老导致的记忆力下降,其中自噬发挥重要作用,而已有研究表明自噬可能延缓心肌细胞衰老,因此他们尝试研究亚精胺对啮齿动物心脏的保护功能及延缓衰老的功能。
亚精胺保护心脏、延长小鼠寿命
作者首先研究了补充亚精胺对小鼠寿命的影响,结果惊讶地发现,在饮水中添加亚精胺就可以将小鼠中位生存期延长10%,且身体各项指标不受影响。由于心血管疾病是死亡的重要原因,作者研究了亚精胺对小鼠心脏功能的影响,通过给年老小鼠喂食亚精胺,他们发现亚精胺可以显著逆转心肌肥厚,小鼠左心室末舒张压(EDP)明显降低,表明心脏舒张功能增强。同时,小鼠左心室刚性降低,但是系统收缩压和舒张压并不受影响,表明这些变化与动脉功能无关。
亚精胺保持心肌细胞组分及功能正常
接着作者探索了亚精胺改善心室功能的原因,由于衰老会导致心肌纤维化及冠脉微血管密度降低,因此他们对喂食亚精胺的年老小鼠心脏进行显微结构分析,发现左心室血管及心肌细胞成分无明显纤维化迹象,但是亚精胺可以增加心肌细胞线粒体密度及肌纤维体积,降低胞质体积从而逆转心肌衰老。这表明亚精胺对心肌细胞有保护作用。基因及蛋白组学分析表明亚精胺可以使细胞骨架及呼吸链相关蛋白保持活性,从而维持线粒体及其代谢产物水平不下降,这对心肌细胞发挥正常功能至关重要,同时亚精胺还可以通过降低血液中肿瘤坏死因子α(TNF-α)含量以防止心肌细胞刚性增加。
亚精胺促进心肌细胞自噬以延缓其衰老
由于前期已有研究表明亚精胺可以诱导自噬,而自噬是胞内蛋白维持稳定的重要机制,因此作者又研究了亚精胺对心肌细胞自噬水平的影响,结果发现补充亚精胺后心肌细胞自噬及线粒体自噬水平都显著升高。随后作者在心肌细胞自噬蛋白5基因(Atg5)缺陷的小鼠体内研究了亚精胺的心肌保护作用,结果发现补充亚精胺反而会使左心室肥大恶化,心脏收缩机舒张功能均受损,即在正常小鼠体内的保护作用消失。这表明自噬在亚精胺延缓心肌细胞衰老,缓解心室肥厚,改善心脏舒张功能及收缩性等方面发挥至关重要的作用。
亚精胺可在Dahl大鼠体内抗高血压并延缓心力衰竭
衰老小鼠通常不会出现严重的心肌肥厚及心力衰竭,因此作者通过高盐饮食诱导Dahl盐敏感大鼠建立了高血压诱导心肌肥厚及心力衰竭模型,通过喂食亚精胺,他们发现大鼠血液亚精胺含量明显升高,同时鸟氨酸含量显著下降。由于鸟氨酸是精氨酸代谢产物,精氨酸又是生成血管扩张因子NO的唯一原料,同时NO可以消除Dahl大鼠高盐诱导的高血压,因此作者认为亚精胺可能通过提高精氨酸的生物利用度来抗高血压,而经检测喂食亚精胺的大鼠总精氨酸生物利用度升高,也验证了这一猜想。因此亚精胺可以进一步提高NO水平及利用度达到抗高血压的功能。
通过检测心肌厚度及功能,作者也发现补充亚精胺可以显著抑制Dahl大鼠的心肌肥厚进程及舒张功能下降,大鼠血液中TNF-α水平也显著降低。此外,心力衰竭导致肝肺重量增加也得到了有效控制,70%的射血分数(每搏输出量占心室舒张末期容积量的百分比,心肌收缩能力越强,每搏输出量越大,射血分数越大)得到了保持,表明亚精胺可以通过维持心室收缩能力,延缓高血压导致的心肌肥厚及心力衰竭。同时,由于高血压会导致肾功能损伤,作者通过检测尿液中抑铁素2(急性肾损伤标记物)的水平发现亚精胺可以保护肾脏免受损伤,他们推测可能原因是亚精胺在肾脏中诱发自噬发挥保护作用。
流行病学分析证明亚精胺摄入量与心血管疾病发病率反相关
最后,作者对临床病人进行了流行病学分析,发现饮食中亚精胺摄入量与致死性心力衰竭及总心力衰竭风险都反相关,与心血管疾病(如急性冠状动脉疾病、中风等)发病率也反相关,同时血液中心力衰竭相关标记物的含量也与亚精胺摄入水平反相关。
纵观全文,作者通过细胞、动物水平研究及流行病学分析,表明亚精胺可以通过促进心肌细胞自噬来延缓其衰老,还可以通过调控血清TNF-α水平、精氨酸代谢水平对心脏进行保护。此外,自噬对高血压患者的肾脏也有一定保护作用。这项研究也可以从另一方面说明自噬在延缓细胞衰老方面的重要作用。从古自今,追求“长生不老”不符合自然规律,但是通过一些方法延长寿命,却是切实可行的。
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http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.4222.html
Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine
Nat. Med., 2016, DOI: 10.1038/nm.4222
(本文由瀚海供稿)