Nature Chem.：余金权组实现胺α-位碳氢键不对称芳基化

含氮杂环是重要的生物活性分子和有机合成子。因此，N的α-位碳氢键（C-H键）的官能团化，尤其不对称官能团化反应具有重大的意义，特别是对于药物分子的合成和修饰。基于酰胺导向邻位锂化、转金属进而在过渡金属（Pd或者Ni）催化下与亲电试剂反应的策略已经被用于四氢吡咯α-位C-H键的官能团化（Pd催化：J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 3538；Ni催化：J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 10946）。然而这种策略只适用于四氢吡咯α-位C-H键的反应，对于其它杂环则显得无能为力。另外，由于过程中使用了强碱仲丁基锂，官能团兼容性变差，底物适用范围受限，因而该领域具有很大的发展空间。发展高效普适性的胺α-位C-H键不对称官能团化反应，对于合成化学和药物化学无疑具有重大意义。

最近，2016年麦克阿瑟“天才奖”获得者（点击查看相关）、斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的华人化学家余金权（Jin-Quan Yu，点击查看介绍）课题组利用手性磷酸作配体，实现了钯催化下硫代酰胺导向的胺α-位C-H键不对称芳基化反应。（Enantioselective amine α-functionalization via palladium-catalysed C-H arylation of thioamides. Nature Chem., 2016, DOI: 10.1038/nchem.2619）

Scheme 1. a. 基于酰胺导向邻位锂化、转金属进而与亲电试剂反应的策略用于四氢吡咯α-位C-H键的官能团化；b. 本工作中的胺α-位C-H键不对称芳基化。图片来源：Nature Chem.

2015年，余金权教授课题组实现了钯催化下硫代酰胺导向的胺α-位C-H键芳基化反应（Scheme 2, J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 11876）。考虑到不对称反应的重要性，作者随后尝试实现该反应的不对称版本。

Scheme 2. 前期工作。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在该反应条件的基础上，作者对配体和催化剂进行深入的考察和筛选，发现在使用Pd₂(dba)₃作催化剂，(R)-PA2作配体（Scheme 1b），1,4-BQ作氧化剂，KHCO₃作碱条件下，可以以最优的效率和er值实现胺α-位不对称C-H键芳基化反应。

Scheme 3. 条件优化。图片来源：Nature Chem.

随后在最优条件下，作者对硫代酰胺和苯硼酸的底物适用范围进行了考察。通过实验发现，含氮杂环如4-7元环均可以获得比较好的反应性和对映选择性。除含氮杂环外，链状的烷基胺也可以取得比较好的er值（2h-2i），然而效率偏低。

Scheme 4. 胺类底物扩展。图片来源：Nature Chem.

而后，作者对含氮杂环如四氢吡咯和六氢吡啶类底物和芳基硼酸类的底物的适用范围进行了考察。不同位置、电性取代的芳基硼酸与四氢吡咯或六氢吡啶类化合物都可以获得很好的结果。令作者惊喜的是，强配位性基团氰基在该体系中也可以得到兼容，并获得很好的反应性（3n）。

Scheme 5. 基于四氢吡咯和六氢吡啶的芳基硼酸底物扩展。图片来源：Nature Chem.

最后，作者通过一步简单的还原（NiCl₂/NaBH₄）、脱苄基（BCl₃）可以顺利地得到α-位芳基化的四氢吡咯衍生物。值得一提的是，该反应过程中的手性可以得到保持。

Scheme 6. 导向基的脱除。图片来源：Nature Chem.

总结：

含氮类化合物广泛存在于天然产物和药物分子中。此外，它们还可以作为辅基和配体应用于不对称反应中。因此，发展高效普适性的方法学用来构建或修饰含氮类化合物，一直都是有机化学中的一个重要研究方向。其中，通过不对称反应来构建手性含氮类化合物，则无疑是更加具有挑战性和创新性的工作。在该工作中，余金权课题组基于对不对称C-H键活化的深刻理解和在该领域中积累的丰富经验，巧妙地采用手性磷酸作配体，实现了胺α-位C-H键不对称芳基化反应。底物适用性较广，条件较为温和。实验的具体细节可以参考SI部分。

http://www.nature.com/nchem/journal/vaop/ncurrent/full/nchem.2619.html

（本文由ChemHP供稿）

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