JACS：1,1-双取代高烯丙醇的Heck芳基化反应

1,2-二芳基取代的骨架结构在药物分子中具有广泛的应用，比如可以作用于玻连蛋白（vitronectin）受体拮抗剂从而治疗骨质疏松及乳腺癌，也可以作用于能促进肿瘤转移的尿激酶受体（Figure 1a）。虽然近年来也有文献报道了1,2-二芳基化合物的合成，但是对于含有羰基的该类化合物的不对称合成依然是一个难题。最近，美国犹他大学Matthew S. Sigman教授（点击查看介绍）课题组报道了通过氧化还原接力Heck反应合成1,2-二芳基羰基化合物。（Palladium-Catalyzed Enantioselective Redox-Relay Heck Arylation of 1,1-Disubstituted Homoallylic Alcohols. J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 11461-11464, DOI: 10.1021/jacs.6b06994）

Figure 1. 1,2-二芳基化合物及其合成策略。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在作者的设想中，芳基钯物种与1,1-二取代烯基醇底物发生转移插入反应，在双键末端形成C-C键，继而得到β-位具有手性中心的产物（Figure 1b）。选择性的进行β-H消除是完成这一反应的关键：H_S的β-H消除得到传统Heck反应产物三取代烯烃B，并且这一产物是热力学稳定的，当H_R发生β-H消除时，可以经过后续反应最终得到目标产物。课题组在条件筛选时发现，使用吡啶基噁唑啉（PyrOx）作为配体时，可以很好地抑制三取代苯乙烯副产物的生成，得到1,2-二芳基取代化合物。并且当噁唑环上引入芳基时，由于底物和配体之间非共价的π-π相互作用，配体L4相对于L1，er值有了显著地提高。进一步地优化条件，使用甲醇作为溶剂时，反应收率也有很大的提高，当选用甲醇与MTBE混合溶剂，可以得到最优条件。

Table 1. 条件筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在此基础之上，作者又对反应底物的普适性进行了研究（Table 2）。对于芳基硼酸底物，总的来说都有中等到较高的收率，含有吸电子基的苯硼酸就有较高的收率，并且含有氧杂环的底物也能够得到中等收率。类似的，取代基对烯基醇底物的影响也进行了研究，芳环对位取代基的电子效应对于产物的手性有较大的影响，含有给电子基团的芳环具有较高的er值。当烯基醇含有氧杂环、苄基等取代基时，可有中等的收率以及较好的er值。由于该反应的对映选择性决策步和烯烃的转移插入很类似（C到D, Figure 1b），作者推测当使用1,1-二取代烯烃与类似结构的烷基底物反应时，由于催化剂无法很好地区分相似的取代基，导致反应的对映选择性会很差（2ac, 2ad）。

Table 2. 底物普适性研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在作者课题组之前报道的类似氧化还原接力Heck反应中，羟基和双键之间的碳链的长度对于反应的选择性几乎没有影响，然而在此次反应中的结果却令人出乎意料：当碳链间增加一个碳原子时（2af），产率只有51%，er值更是降到了88.5:11.5；并且随着碳链的延长，反应产率和er值进一步降低（Table 3）。

Table 3. 碳链长度对反应的影响。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

基于以上事实，作者在进行了多维模型研究之后，发现烯基醇底物上芳基部分可以和配体发生相互作用（π-堆积作用或者孤对电子-π电子作用等），因此烯烃和羟基的电性对于反应的对映选择性有很大的影响。此外，苯乙烯底物、高烯丙醇与配体噁唑啉的芳环之间的空间位阻也有一定的作用。通过进一步的计算，作者提出了该反应的关键过渡态，其包含有羟基和配体芳环之间的孤对电子-π电子作用（Figure 2）。

Figure 2. 关键过渡态中孤对电子-π电子作用。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

小结：

Sigman课题组以较高的对映选择性，完成了1,2-二芳基羰基化合物的合成。通过实验和计算表明，该反应的之所以具有很好的立体选择性，很可能在于底物和配体之间形成具有孤对电子-π电子作用的中间体。

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.6b06994