酮的不对称氢酰化反应：双环γ-内酯的非对映发散式合成

具有多个手性中心的并环γ-内酯是众多具有重要生理活性天然产物的核心骨架，其生物合成途径是通过非对映异构体间的动力学差异来实现的；而人工方法同时高对映选择性地合成多个互为非对映异构体的并环γ-内酯仍然非常具有挑战性。最近，美国加州大学欧文（尔湾）分校的Vy. M. Dong教授（点击查看介绍）小组报道了手性Rh(I)配合物催化的酮的去对称化氢酰化反应，在保证高对映选择性的同时，通过调节溶剂和反应温度可以实现非对映选择性的反转，为不同构型的光学纯双环γ-内酯的合成提供了简便、高效的途径（Diastereodivergent Construction of Bicyclic γ Lactones via Enantioselective Ketone Hydroacylation. J. Am. Chem. Soc., 2016, DOI: 10.1021/jacs.6b06227）。

图片来源：University of California, Irvine/JACS

Dong教授研究小组专注于醛对不饱和结构（如酮、烯烃、炔烃等）的氢酰化反应。之前报道的底物多为芳香醛，而关于脂肪醛的成功例子较少，原因在于底物自身二聚反应和脱羰反应。在本反应中，Dong小组选用环状4,4’-二羰基醛类底物，并根据之前的经验选择[Rh(C₂H₄)₂Cl]₂/Josiphos作为催化剂，来尝试分子内的去对称化氢酰化反应（Table 1）。通过筛选，最后发现，使用[Rh(C₂H₄)₂Cl]₂/L3的催化剂组合可以得到3:1 dr（anti/syn），ee值分别高达98%和99%。

Table 1. 配体效应。图片来源：JACS

研究小组在上述最佳催化组合的条件下，通过改变其它不同的反应条件发现：（1）非质子性极性溶剂利于anti产物的生成，如在DME（乙二醇二甲醚）中，anti/syn为8:1；而质子性极性溶剂则利于syn产物的生成，如在t-AmOH（特戊醇）中，anti/syn为1:3；（2）低温利于anti产物生成（如10℃在DME中，anti/syn为10:1），而高温利于syn产物的生成（如80℃在t-AmOH中，anti/syn为1:10）；（3）金属催化剂阴离子的配位性强弱也会影响anti或syn产物的生成（Table 2）。最终确立了两种不同的反应条件：（1）[Rh(NDB)Cl]₂/L3，10℃，DME，91%收率，anti/syn = 17:1 dr，99%ee；（2）Rh(COD)SbF₆/L3, 80℃，t-AmOH，98%收率，anti/syn< 20:1, 97%ee。

Table 2. 影响非对映选择性的因素。图片来源：JACS

接下来，研究小组考察了底物的适用范围。在两种最佳条件下，不同的环状1,3-二酮衍生的醛类底物都可以很好的参与反应，高非对映/对映选择性得到γ-内酯产物；1,3-二酮α-取代基为烷基或芳基时，在两种条件下都可以得到中等到优异的收率（51%-96%），最高达>20:1的dr和高达>99%的ee值（Table 3和Table 4）。反式结果稍逊于顺式结果。

Table 3. 反式γ-内酯的高对映选择性合成。图片来源：JACS

Table 4. 顺式γ-内酯的高对映选择性合成。图片来源：JACS

文章的开头我们提到过，并环γ-内酯是众多天然产物的核心骨架，Dong研究小组通过快速构建 (-)-mesembrine的关键中间体，进一步说明了该方法学的高效。如Figure 1所示，从syn产物3x出发，经过Pd(II)催化的脱氢反应/卢奇还原得到烯丙醇官能团（4），然后经过1,3-氧转移和常规的DMP氧化反应/氢化还原反应，便得到了关键的Kulkarni中间体5。

Figure 1. (-)-mesembrine的形式全合成。图片来源：JACS

研究小组尝试了氘代实验，结果仅排除了醛氢的活化与Rh-H插入是决速步的猜测。根据之前的报道，研究小组提出了可能的反应机理（Figure 2）：首先Rh(I)与醛的C-H键发生氧化加成，得到的Rh-H中间体I，然后经历两种不同的过渡态发生可逆的Rh-H插入反应，然后发生还原消除（决速步）得到γ-内酯产物。作者猜测两种过渡态TSa和TSb的活化熵差别较大，导致反应在不同的温度会以某一个过渡态为主。进一步的DFT计算研究表明，syn产物在热力学上比anti产物稳定。

Figure 2. 反应机理图示。图片来源：JACS

总结：

Dong教授小组本次报道的产物导向的去对称化氢酰化反应，是对之前研究结果的重要补充与扩展，更有趣的是该反应可以通过调节溶解的质子性和反应温度以及催化剂抗衡阴离子来改变反应的anti/syn选择性，(-)-mesembrine关键中间体的合成也说明了该反应在合成复杂γ-内酯化合物方面的优势。

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.6b06227

（本文由岐黄柚子茶供稿）