导向基的离去：肉桂酸盐经由Heck反应合成支链芳基烯烃

1,1-双芳基取代的烯烃化合物在天然产物中广泛存在，具有很广泛的应用前景。传统合成该类化合物的方法主要有：Wittig反应、Peterson烯烃化、炔烃芳基化、烯烃复分解反应等。对于过渡金属催化交叉偶联反应合成该底物，往往需要预先合成α-金属烯基化合物，并且底物普适性差，原料需要多步合成。以简单易得的芳基（拟）卤代物通过Heck反应合成1,1-双芳基取代的烯烃化合物似乎是一个不错的选择，但是反应过程中的电性和空间位阻，往往导致该反应更倾向于生成1,2-二取代芳基烯烃[Scheme 1, Eq. (1)]。最近，德国凯泽斯劳滕工业大学Lukas J. Goossen课题组报道了肉桂酸盐经由Heck反应合成1,1-双取代的烯烃化合物的方法。（Branched Arylalkenes from Cinnamates: Selectivity Inversion in Heck Reactions by Carboxylates as Deciduous Directing Groups. Angew. Chem. Int. Ed., 2016, DOI: 10.1002/anie.201605744）

Scheme 1. 合成取代芳基烯烃的方法。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

相较于苯乙烯，肉桂酸具有更广泛的结构多样性，并且是一种更吸引人的起始原料。在与芳基卤代物的Heck偶联反应中，羧基的存在也可以将C-Pd中间体导向β-位，可以形成偕二芳基丙烯酸中间体，之后可以在Ag或者Cu的作用下原位脱去羧酸，生成 1,1-双芳基取代的烯烃化合物[Scheme 1, Eq. (3)]。但是，这个设想存在一个难以解决的问题：在相同的催化条件下，该反应更倾向于直接脱羧偶联，生成1,2-二取代芳基烯烃[Scheme 1, Eq. (2)]。

近年来，羧基作为导向基已经应用于C-H羟基化、胺化、芳基化和烷氧基化等反应中，并且在反应中的羧基较难以断裂。另一方面，羧基也是一个容易脱除的基团，当其α-位置连接过渡金属时，很容易进行脱羧，释放一份子CO₂。因此，为了完成所设想的反应，有以下问题亟需解决：a) 促进β-位C-Pd中间体高效地生成；b) 反应中间体可以有效地脱羧；c) 抑制肉桂酸的脱羧反应（Scheme 2）。为了验证b和c是否可以满足，作者进行了脱羧实验：羧基β-位有芳基取代时，由于空间位阻的挤压，可以很好地促进脱羧反应的进行。β-位4-甲基苯基取代的肉桂酸在130 ℃，Cu₂O催化下可以当量的得到脱羧产物，然而肉桂酸在相同条件下反应16 h只有<5%的转化率。

Scheme 2. 设想的反应机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

Table 1. 条件筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

因此，作者选用肉桂酸1a和4-溴甲苯2a为底物对反应条件进行筛选（Table 1）。在标准的Heck反应条件下，仅得到了极少量的目标产物，主要产物是未脱羧的Heck反应产物4aa和脱羧偶联反应产物5aa（Table 1, entry 1）。加入CuBr，4aa的产率有了显著提高（entry 2），说明软路易斯酸Cu(I)可以显著地促进碳金属化过程，而非脱羧过程。Ag盐的引入，主要提高了脱羧偶联反应的转化率（entry 5）。升高反应温度，目标产物3aa的产率显著升高，4aa产率大大降低，而5aa的产率并没有显著影响（entry 6,7）。对于膦配体的选择，给电子并且具有适度空间位阻的(o-tol)₃P具有最好的反应活性(entry 8-12)。最终，作者得到反应最优条件为：2 mol% Pd(acac)₂, 5 mol%  (o-tol)₃P, 5 mol%  Cu₂O, 10 mol% 1,10-phenanthroline, NMP/ quinoline (1:1)为溶剂, 170℃反应16 h。

Scheme 3. 部分底物普适性研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在得到最优条件之后，作者又对底物的普适性进行了研究（Scheme 3）。芳环上邻、间、对位的取代都有很好的收率，并且该反应对于卤素、醚、酯、羰基、三级氨基、烷基甚至杂环都比较好的收率。烯基或者杂环溴代物也能够等到1,1-双取代烯烃化合物，并且对于一些底物，将配体更换成廉价的XPhos，产率并没有明显的改变。

小结：

作者使用酰基导向的Heck脱羧偶联反应，成功便捷的合成了1,1-双取代烯烃化合物。该反应以肉桂酸衍生物为起始原料，羧基首先作为导向基，然后脱除，具有很好的区域选择性和官能团容忍性，丰富了Heck反应的类型。

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201605744/abstract