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JACS：镍催化的炔烃反式碳金属化/不对称串联环化反应
过渡金属催化是近几十年来的一大研究热点，并已广泛应用到有机合成中。最近，英国诺丁汉大学的Hon Wai Lam 教授团队在JACS上发表了芳基镍试剂对炔烃的加成后不对称串联环化反应。反应主要经过以下3个步骤：1）芳基镍试剂与炔烃顺式加成；2）顺式烯基镍中间体发生顺-反式异构化；3）反式烯基镍中间体与酮或者α,β-不饱和酮发生不对称环化反应（Scheme 1）。（Enantioselective Nickel-Catalyzed anti-Carbometallative Cyclizations of Alkynyl Electrophiles Enabled by Reversible Alkenylnickel E/Z Isomerization. J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 8068-8071, DOI: 10.1021/jacs.6b04206）
Scheme 1. 图片来源：JACS、Hon Wai Lam教授课题组主页
有机金属化合物对不饱和键的加成一般为顺式插入，与炔烃加成时常得到顺式烯基化产物，而得到反式加成产物的报道非常少（Scheme 2A）。人们通过以下方式得到反式加成产物：一是使用杂原子导向，首先顺式加成以后，由于杂原子与金属存在配位作用诱导产物异构化得到反式加成产物；二是经过自由基中间体历程，但该方法仅限于端基炔底物。而且以上两种方法都需要使用过量的活泼金属试剂如格氏试剂或锌试剂，这样不仅限制了底物适用范围，而且对空气和水比较敏感。Lam教授既不使用导向原子也不使用活泼金属试剂，仅使用芳基硼酸在镍的作用下，通过E/Z异构化得到反式加成产物，并设计反应条件使顺式加成产物不能发生成环反应，仅反式产物能发生成环反应（Scheme 2C）。虽然文献中金属试剂与炔烃顺式加成后环化的报道较多（Scheme 2B），而反式加成环化的报道却非常少。
Scheme 2. 图片来源：JACS
文献已有报道，镍金属和钴金属对炔烃的顺式加成后能够顺利地异构化为反式产物。基于此，研究人员使用镍金属和钴金属对反应条件进行优化，最终在四水合醋酸镍和(S)-Ph-Phox的作用下得到最优结果。随后对底物适用范围进行了拓展，不同取代基的芳基硼酸以及取代的炔烃底物都能很好地参与反应，以34-89%的收率和42-97%的ee值得到相映产物；而使用端炔底物或者炔基硼酸时，不能得到目标产物（Scheme 3）。
Scheme 3. 图片来源：JACS
催化体系也可以应用到六元环底物，而该类底物有明显的脱羟基产物生成。研究小组便加入硫酸将羟基完全脱除，一步以37-79%的收率和88-97%的ee值得到双烯产物（Scheme 4）。
Scheme 4. 图片来源：JACS
反应不仅仅适用于1,3-二羰基化合物，也可以应用到1,3-环己二烯-2-酮类化合物中（Scheme 5）。能够以20-90%的收率和69-97%的ee值得到产物。
Scheme 5. 图片来源：JACS
随后对反应机理进行了研究，使用1-苯基-1-丁炔与对甲氧基苯硼酸为底物，在镍金属作用下得到了E-和Z-两种异构体混合物9（E/Z = 1.7:1），该实验表明反应是通过一个烯基金属异构化得到反式加成产物的历程，而不是anti-Wacker的过程。当使用2-醛基苯硼酸为底物时，在镍和手性配体作用下以81%的收率87%的ee值得到顺式加成/环化产物，进一步证明烯基镍中间体顺反异构化过程（Scheme 6）。
Scheme 6. 图片来源：JACS
基于以上结果，研究小组提出了以下反应历程：首先芳基硼酸通过转金属得到芳基镍化合物12，然后与炔烃进行顺式加成得到化合物(Z)-13，然后发生可逆的E/Z异构化，(E)-13在构型上有利于与羰基的进一步环化反应，最终得到环化产物（Scheme 7）。
Scheme 7. 图片来源：JACS
总结：
Lam教授小组实现了镍催化的芳基硼酸对炔烃加成环化反应，得到烯基镍化合物通过E/Z异构化得到反式加成产物，随后对酮或α,β-不饱和酮进行不对称成环反应。该催化剂为人们提供了新的反应途径，将在有机合成中有着广泛的用途。
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.6b04206
Hon Wai Lam教授课题组：http://www.nottingham.ac.uk/~pczhl/
（本文由moonlight供稿）