五年磨出一篇Science：基于协同催化的反马氏醇合成

为了得到反马氏规则的醇（即羟基处于取代基最少侧），有机化学家可谓是煞费苦心。经典策略是烯烃的硼氢化/氧化，但该过程需要消耗当量的硼烷试剂和氧化剂。文献中确实也有通过烯烃的催化氧化，实现反马氏醇的构建的策略。1986年，反式-PtHCl(PMe₃)₂催化的1-己烯合成1-己醇，但后来证明难以重复 ^[1]。Grubbs课题组开发的包括钯催化氧化/酸催化水解/钌催化还原的三接力单取代苯乙烯反马氏水合反应 ^[2]，Nicewicz课题组开发的基于有机光氧化还原催化剂催化烯烃的单电子氧化产生的阳离子自由基的亲核捕获 ^[3]，雷爱文课题组可见光介导的烯烃反马氏水合（点击阅读详细）^[4]，以及Arnold课题组通过酶催化实现苯乙烯的反马氏水合反应（点击阅读详细）^[5]。

环氧化物是化学工业中常见中间产物，环氧化物氢化也是制备醇类的通用方法，用于制备反马氏醇相当有价值。烯烃的环氧化以及环氧化物区域选择性氢化，可两步实现反马氏醇的构建。以前的研究报道了不少环氧化物氢化催化剂，但反马氏规则的区域选择性很少见。零星的报道包括均相催化剂[HCo(CN)₅]^3-以及RhCl₃py₃-NaBH₄体系，据说可以将苯乙烯的环氧化物开环成β-苯基乙醇，但前者无实验详情，后者没有陈述反应所用浓度。其他催化剂，例如Rh(NBD)(PR₃)₂⁺和Pd/C，要么得到混合物，要么底物适用范围较窄 ^[6]。究其原因，环氧开环通常需要亲电活化后从取代基小的一侧亲核进攻（S_N2）。这种情况下，无论是质子还是负氢对环氧的加成都会得到马氏规则的产物。因此，想要从环氧化物得到反马氏规则的醇就必须避免亲电活化的机理，自由基也许是不错的选择。

图1. 两步法由烯烃构建反马氏规则的醇。图片来源：Science

事实上，德国波恩大学Andreas Gansäuer教授曾发现三价钛化合物1可以对环氧进行单电子还原产生自由基2（自由基处于取代基多的位置），后者可以从1,4-环己二烯、Bu₃SnH、硫醇、硅烷或金属氢化物上攫氢，最后金属烷氧键在质子酸作用下断裂得到反马氏规则的醇 ^[7]，锰粉还原四价钛络合物得到三价钛1，使得反应对金属钛实现催化循环。另一方面，美国哥伦比亚大学Jack Norton教授课题组的工作发现CpCr(CO)₃H（3）的键离解能只有62 kcal mol^-1，可以作为氢自由基供体 ^[8]，从而可以将氢自由基转移给化合物2而得到四价钛的烷基氧化物5。而化合物3的再生，可通过自由基CpCr(CO)₃•（4）及其二聚体的氢化得到，因此可使得该反应对金属铬循环。再者，3似乎能够重生化合物1，从而促进环氧开环，实现反应对金属钛的循环。化合物3是酸性的，在乙腈中测得pK_a为13.3，与Gansäuer课题组所用氢供体接近，也应该能够质解四价钛的烷基氧化物5。化合物3的共轭碱[CpCr(CO)₃]⁻是一个很好的单电子还原剂，在乙腈中的电势为-0.67 V，和Cp₂TiCl₂非常接近。在初期的实验探索中，也的确从实验中观测到了质解和单电子还原过程。那么钛/铬催化联合起来，是不是就能完成从环氧化物到反马氏醇的转化呢？这个idea在2013年Gansäuer组与Norton组的一次合作中被提了出来。他们希望通过钛催化的环氧化物开环和铬催化H₂作为H•、H⁺、e^-的形式参与到环氧化物到反马氏醇的转化中去。

图2. 从环氧化物制备反马氏规则的醇的催化循环。图片来源：Science

基于以上机理，Gansäuer组和Norton组进行了大量的工作，终于在5年多之后联合报道了通过上述协同催化（cooperative catalysis）机制对环氧化物选择性开环得到反马氏规则的醇的方法。相关论文发表在近期的Science 上，第一作者为Norton组博士生Chengbo Yao。

Andreas Gansäuer教授（左）与Jack Norton教授（右）。图片来源：波恩大学/哥伦比亚大学

如下表所示，通过大量的条件优化，研究人员发现该转化在10 mol% Cp₂Ti(OMs)₂/10 mol% NaCpCr(CO)₃/10 mol% HCpCr(CO)₃的苯溶液体系中效率最高，并且转化率呈时间依赖性，在72 h时达到最高。图3显示，金属钛和铬对于反应的高效转化必不可少。其中金属钛自身没有活性，而铬自身有非常有限的活性（10 mol%用量，24 h只有7%的转化率，铬体系可能有一些电子转移活性）。

图3. 对照实验。图片来源：Science

在底物扩展研究中，研究人员发现无论是单取代的、1,2-双取代的还是1,1-双取代的环氧，无论是线性的还是环状的环氧化物都能给出相应的反马氏规则的醇。对常用单电子还原试剂（如二碘化钐）不稳定的对甲苯磺酰基和卤素在这个体系中也耐受（entry 6、7）；易受亲核进攻的官能团如酮和氰基也不受影响（entry 11、12、13）；苄基和硅基也能兼容（entry 4、5）；同时研究人员认为还可以将该催化体系推广到克级规模的合成上并且产率影响不大（entry 5、10）。

图4. 底物扩展。图片来源：Science

在非对称的例子中，得到的是反马氏醇，因为在环氧开环时最多取代的自由基2更稳定。主要的副产物是烯丙醇，源于CpCr(CO)₃•的进一步攫氢（图5，eq 2）。加入更多的CpCr(CO)₃H能够提高氢转移到烷基氧自由基2的速率（图5，eq 1），并在2被CpCr(CO)₃•攫氢的竞争反应中处于有利地位，因此，烯丙醇副产物被抑制，而得到更高产率的饱和醇。

图5. 竞争反应。图片来源：Science

总结

Andreas Gansäuer课题组和Jack Norton课题组使用钛/铬催化体系，由常见的环氧化物制备反马氏规则的醇，适用于多种环氧底物。钛催化避免亲核试剂对环氧化物的进攻，铬催化以一种很不常见的方式活化氢气为H•、H⁺、e^-参与催化循环。反应中，氢气是唯一的当量试剂，实现了绝佳的原子经济性。在催化循环（图2）中，钛/铬催化剂有几次相互作用：首先，从CpCr(CO)₃H将氢自由基转移到烷基氧自由基2，然后又从CpCr(CO)₃H转移来一个质子给5的烷氧基配体，得到的四价钛又接受到一个电子。钛/铬催化循环相互独立却又彼此联系，可以归类为Patil课题组于2012年提出的“协同催化（cooperative catalysis）”机制^[9]。也正因为如此，几个催化反应的速度必须协调同步，而金属钛和铬原子上连接的配体正是起到这个作用。Gansäuer在接受采访时表示 ^[10]，这就像玩杂耍时抛接多个球一样，必须控制好每个球的飞行时间，这样才能流畅地完成表演，而不至于卡壳。如此复杂的调控，或许也是此项工作从idea诞生到最终完成耗时5年之久的原因之一吧。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Anti-Markovnikov alcohols via epoxide hydrogenation through cooperative catalysis

Chengbo Yao, Tobias Dahmen, Andreas Gansäuer, Jack Norton

Science, 2019, 364, 764-767, DOI: 10.1126/science.aaw3913

参考文献：

1. C. M. Jensen, W. C. Trogler, Science, 1986, 233, 1069-1071

2. G. Dong, P. Teo, Z. K. Wickens, R. H. Grubbs, Science, 2011, 333, 1609-1612

3. D. J. Wilger, J.-M. M. Grandjean, T. R. Lammert, D. A. Nicewicz, Nat. Chem., 2014, 6, 720-726

4. X. Hu, G. Zhang, F. Bu, A. Lei, ACS Catal., 2017, 7, 1432-1437

5. S. C. Hammer et al., Science, 2017, 358, 215-218

6. C.-Y. Huang, A. G. Doyle, Chem. Rev., 2014, 114, 8153–8198

7. A. Gansäuer, H. Bluhm, M. Pierobon, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 12849-12859

8. J. Choi, L. Tang, J. R. Norton, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 234-240

9. N. T. Patil, V. S. Shinde, B. Gajula, Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 211-224

10. Chemical juggling with three particles.

https://www.sciencedaily.com/releases/2019/05/190523142209.htm

撰稿：峰千朵

审校：龙须友