Science封面：3D打印血管系统

3D打印血管有什么难的，这也能发Science？还是封面？

有这样问题的读者，是不是认为血管和吸管也没什么不同？咳咳，血管可不是两端开口内壁光溜的吸管，血管内部其实也存在复杂的立体结构，比如有阀门作用的瓣膜。此外，在人体器官中血管系统还与其他管道系统以极为复杂的三维拓扑结构相互交织，同时各自保持独立互不贯通，以完成物质运输和交换等生理功能。例如，肺部的气道和血管互相缠绕又互不贯通，同时还能完成血液与外界的气体交换，维系生命正常活动。血管系统这些特点给一直在尝试人工制造器官的科学家们带来很大的挑战，可以说，如果能够制出可用的血管系统，人造器官就成功了大半。而肝脏、肺、肾脏这些关键器官如果能够人造，那么诸如肝衰竭、肺癌等严重疾病就有了除人体器官移植之外的治疗方案。

当期封面。图片来源：Science

近日，美国莱斯大学（Rice University）的Jordan Miller教授和华盛顿大学（University of Washington）的Kelly Stevens教授等研究者利用投影立体光刻（projection stereolithography）3D打印技术，以食品染料添加剂作为生物相容的光吸收剂，只需数分钟就可在透明光聚合水凝胶中制备具有3D内部功能结构的血管系统，可在血管内实现混合功能和二尖瓣功能。他们基于空间填充数学拓扑设计并制备了互相缠绕的血管网络，并模拟肺泡结构实现了流动人类血液中红细胞的氧气交换。此外，他们还以这种具备血管网络的可生物降解水凝胶为肝细胞的组织工程载体，并在慢性肝损伤的小鼠模型中证实了这种血管系统很有希望用于人工器官的构建。相关文章发表在Science 杂志，并被选为当期封面。

本文部分作者（从左至右）：Bagrat Grigoryan、Jordan Miller、Daniel Sazer、Kelly Stevens、Daniel Corbett。图片来源：Jeff Fitlow / Rice University, Dennis R. Wise / University of Washington ^[1]

视频来源：Rice University^[1]

研究者使用的投影立体光刻3D打印技术，将复杂的3D结构分解为多层高分辨率的2D图案，每一层都以蓝光照射时聚合为固体水凝胶的前体溶液为“墨水”进行打印。数字光处理投影仪从下方照射，以高分辨率形成连续的2D图案层，像素尺寸范围为10-50微米。为了让水凝胶前体溶液能够有效吸收蓝光，并且还要考虑整个水凝胶产品的生物相容性，研究人员们尝试了多种光吸收剂。最终，他们选择了一种食品用染料——柠檬黄（tartrazine）。柠檬黄不仅具有良好的生物相容性和很好的光吸收，而且可溶性好，可以在打印完毕之后通过水浸泡很方便地去除，以得到透明的聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA, 6 kDa, 20 wt %）水凝胶。

带二尖瓣结构的血管3D打印过程示意图。图片来源：Science

采用这种技术，他们只花了几分钟就在透明水凝胶中制得了具有3D内部功能结构的血管系统，可在血管内实现混合功能（下图A）以及二尖瓣功能（下图B）。

具有血管内功能性拓扑结构的水凝胶。图片来源：Science

3D打印血管中二尖瓣结构的功能展示。图片来源：Science

人体器官中，血管系统与其他管道系统相互缠绕的同时还各自独立，形成拓扑结构非常复杂的多管道系统。因此开发一种有效的设计建模方法对于人造器官就非常重要。通过轴向螺旋、希尔伯特曲线、连续立方格、环形结（torus knot）等模型设计（下图A-D），作者发现数学空间填充和分形拓扑算法为复杂缠绕的多管道系统提供了一种有效的建模基础。在此基础上，作者用简单的轴管道加环绕的螺旋管道结构（下图E），验证了这种水凝胶多管道系统中可以实现管道间的物质交换，螺旋管道中脱氧的红细胞可以从邻近管道获得氧气，颜色明显由进口的暗红变为出口的鲜红（下图F）。

缠绕的多管道网络及管道间的物质交换。图片来源：Science

随后就是工作中最惊艳的部分，研究者打印出一个模拟肺泡的水凝胶结构，其中气囊外部环绕着血管系统。在模拟“一呼一吸”的通气过程中，气囊也会膨胀，而血管系统同样可以与气囊发生气体交换，红细胞获得氧气。这个小小的人工“肺泡”只有硬币大小，但其意义非凡，Science 网站上的一篇文章以“Small wonder”为题 ^[2]，介绍了这个小“奇迹”，以及将其拍摄成大图封面的趣事。

人工“肺泡”实物照片。图片来源：Rice University ^[1]

人工“肺泡”与硬币对比照片。图片来源：Science ^[2]

这还没完，作者希望更进一步，他们把目标瞄准肝脏——人体最大的实体器官。基于拓扑结构模型，他们打印出包括血管系统的水凝胶作为肝细胞的组织工程载体，并将这种“人工肝脏”植入慢性肝损伤的小鼠模型体内。研究表明，小鼠的血液可以在3D打印血管系统中流动，并有效地为细胞输送养分，支持肝细胞的正常生物学功能。这一成果虽然还是实验室的概念验证，但已经展现出了很好的潜力，可用于制造用于治疗性移植的结构复杂的功能性组织。

小鼠体内植入附有肝细胞的3D打印血管系统。图片来源：Science

3D打印刚刚进入公众视野时，生物打印就开始吸引人们的兴趣。有人认为这种技术应用于人造器官只是一种噱头，我们也经常讨论3D打印是工艺革新还是科学创新的话题。如今随着研究的深入，3D打印向着精细化发展，科学家也逐渐挑战例如肺与肝脏等更复杂更困难的核心器官。理论上人造器官可以利用患者自身细胞进行打印，避免了异体器官移植带来的排异反应和终生服用免疫抑制药物的困扰。未来，3D打印的发展或许将超越我们的想象。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Multivascular networks and functional intravascular topologies within biocompatible hydrogels

Science, 2019, 364, 458-464, DOI: 10.1126/science.aav9750

参考资料：

1.http://news.rice.edu/2019/05/02/organ-bioprinting-gets-a-breath-of-fresh-air/

2.https://blogs.sciencemag.org/vis/2019/05/02/micro-vascular-system/

（本文由小希供稿）