新型p53-MDM2/HDAC双靶点抑制剂有望用于肺癌治疗

癌症已成为严重威胁人类健康的常见病和多发病之一，临床上肿瘤化疗常采用联合用药的方式。但组合给药存在药代动力学性质复杂、剂量设置困难、药物-药物相互作用、患者依从性差等问题。而开发单分子多靶点药物有望通过协同效应提高药效，并且降低毒副作用。在前期多靶点抗肿瘤药物研究工作的基础上（J. Med. Chem., 2010, 53, 7521；J. Med. Chem., 2012, 55, 7593；J. Med. Chem., 2012, 55, 9630；J. Med. Chem., 2013, 56, 7902；J. Med. Chem., 2014, 57, 567; J. Med. Chem., 2015, 58, 6678；J. Med. Chem., 2017, 60, 2193；J. Med. Chem., 2018, 61, 2604；J. Med. Chem., 2018, 61, 6056; Chem. Soc. Rev., 2015, 44, 8238），第二军医大学的盛春泉课题组和华东理工大学的王卫课题组设计和研发得到了第一代p53-MDM2/HDAC双靶点抑制剂。

研究表明，p53-MDM2蛋白-蛋白相互作用抑制剂与HDAC抑制剂联用时具有协同增效的作用。其作用机制为：p53与MDM2蛋白存在负反馈调节通路，抑制MDM2活性可引起抑癌蛋白p53上调；HDAC间接调节p53蛋白上Lys382的乙酰化过程，从而起到激活p53蛋白抑癌因子功能的作用；抑制MDM2和HDAC活性可募集激活状态的p53蛋白。基于该协同作用机制，作者通过分析MDM2抑制剂和HDAC抑制剂的药效团模型和结合模式，采用分子融合技术，设计并合成了一类基于咪唑啉骨架的MDM2/HDAC双靶点化合物（图1）。

图1. MDM2/HDAC双靶点抑制剂的设计

生物活性结果显示，化合物14d对MDM2（K_i = 110 nM）和HDAC6（IC₅₀ = 17.5 nM）抑制活性最为平衡，并且对人肺癌A549细胞表现出较强的抑制活性。他们通过Western Blot实验在细胞水平上验证了该化合物能有效作用于两个靶点，并引起A549肿瘤细胞凋亡并阻滞于细胞G1期。体内裸鼠肺癌A549移植瘤实验结果表明，化合物14d在口服给药剂量100 mg/kg下抑瘤率为65.4%，优于同剂量下MDM2抑制剂Nutlin-3 (44%抑瘤率)和HDAC抑制剂SAHA (57.3%抑瘤率)，表现出双靶点抑制的药效优势（图2）。化合物14d具有明确的量效关系，当给药剂量提高至口服150 mg/kg时，其抑瘤率达到74.5%，实验动物体重无明显变化。大鼠体内药代动力学实验表明，该化合物口服生物利用度为18%。MDM2/HDAC抑制剂14d是一种具有新药研发前景的先导化合物，目前进一步的活性评价和结构优化研究正在进行中。

图2. 化合物14d的体内A549移植瘤抑瘤结果

这一研究成果近期发表在药物化学国际权威期刊Journal of Medicinal Chemistry 上，华东理工大学的博士研究生何世鹏、第二军医大学的青年教师董国强和武善超为文章的共同第一作者，华东理工大学的王卫教授、第二军医大学的盛春泉教授和缪震元副教授为该论文的共同通讯作者。该工作得到国家自然科学基金重点项目（No. 21738002）和国家杰出青年科学基金（No. 81725020）等课题的支持。

该论文作者为：Shipeng He, Guoqiang Dong, Shanchao Wu, Kun Fang, Zhenyuan Miao, Wei Wang and Chunquan Sheng

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Small Molecules Simultaneously Inhibiting p53-Murine Double Minute 2 (MDM2) Interaction and Histone Deacetylases (HDACs): Discovery of Novel Multitargeting Antitumor Agents

J. Med. Chem., 2018, 61, 7245, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00664

导师介绍

王卫

http://www.x-mol.com/university/faculty/17845