波士顿学院牛嘉课题组Angew Chem：点击化学联用实现聚合物/齐聚物的序列控制

众所周知，DNA、RNA、蛋白质等生物大分子的精确序列赋予其独有的分子识别、信息传递以及高效催化等功能。大自然如此精巧的设计吸引愈来愈多的大分子科学家们尝试高效人工合成序列聚合物。序列聚合物被寄予厚望以通过大分子结构的序列调控来实现聚合物性能的精确控制，更是被誉为“前沿聚合物”。然而，目前仍然迫切需要便捷、绿色、高效的化学技术来合成序列聚合物。

近期，美国波士顿学院的牛嘉团队通过两种点击化学联用实现了一系列聚合物或齐聚物的序列控制，先后采用逐步聚合和固相迭代加成的方法分别合成了（1）以序列片段作为重复单元的聚合物和（2）精确序列可控的聚合物。这两种点击化学分别为叠氮化物-炔烃环加成反应（copper(I) catalyzed azide–alkyne cycloaddition, CuAAC）和六价硫氟交换反应(sulfur-fluoride exchange reaction, SuFEx)，后者于2014年由K. Barry Sharpless课题组提出并实现。

为了验证CuAAC和SuFEx联用的正交相容性，作者首先合成含有炔基和磺酰氟的模型化合物1以及含有叠氮和二甲基异丁基硅氧烷的模型化合物2，并用其进行三步连续的SuFEx/CuAAC交替反应，每一步反应的产率接近100%，这些数据表明任意一种点击化学的进行并不会影响另外一种点击化学所需官能团的完整性。随后，他们更是便捷地通过“鸡尾酒式”地添加CuAAC和SuFEx所需的催化剂实现了二者的一锅法反应，化合物1、3、11的模型反应达到了接近定量的转化。另外，一锅法进一步应用于含有不同官能团的底物，如亲水基团、烯基、羟基、荧光基团以及糖类等，均达到了85~99%的高转化率。以上小分子的模型反应证明CuAAC和SuFEx的正交相容性和高效率，极其适用于序列聚合物的设计合成。

作者继续延用CuAAC/SuFEx一锅法的反应条件实现了化合物1和2的逐步聚合，当单体浓度为0.1 M时，获得了数均分子量M_n = 12.9k、分散度Ð = 1.39的AB型聚合物P-1-2。基于核磁共振（NMR）的动力学研究发现，炔基在1分钟之内完全消耗而磺酰氟基团的转化率在30分钟时达到90%并趋于平衡，与凝胶渗透色谱（SEC）的结果吻合。由此可见，SuFEx的反应速率低于CuAAC，成为逐步聚合速率的决定步骤。他们进而通过改变单体浓度优化反应条件，发现当单体浓度为1 M时，P-1-2的分子量达到最高，为M_n = 29.7k。

为了得到更复杂序列的聚合物，不同官能团（如疏水基团、亲水基团、阳离子基团、阴离子基团等）的单元引入到CuAAC/SuFEx逐步聚合的单体中。首先，在优化条件下，化合物2和20聚合得到新型AB聚合物P-2-20 （M_n = 23.3k, Ð = 1.62）。随后，他们充分利用SuFEx和CuAAC相容性的优势，选择双炔基化合物21和双叠氮基团化合物22分别与化合物2和20进行CuAAC反应得到AC和DB序列单体25和27。他们继续延长序列得到了ACE和DBF序列单体26和28，这种合成序列单体的方法可设计性强且产率高（80~99%）。所得的两对序列单体25/27和26/28同样可用于CuAAC/SuFEx逐步聚合，并分别得到ACDB型的序列聚合物P-25-27（M_n = 51.5k, Ð = 2.15）和ACEDBF型的序列聚合物P-26-28（M_n = 29.6k, Ð = 2.04）。他们进而采用基质辅助激光解吸-飞行时间质谱仪（MALDI-TOF）对所有的序列聚合物进行表征并确认了其分子结构。

固相迭代加成法广泛应用于合成序列精确控制的聚合物（如多肽），但所用的化学技术大多需要繁琐的保护、脱保护步骤。本文中SuFEx和CuAAC的联用可以克服这个弊端。作者先修饰功能化树脂，使其表面包含二甲基异丁基硅氧烷官能团，然后选择化合物20和29，通过SuFEx/CuAAC交替反应迭代加成到树脂表面。4步迭代后用95%的三氟乙酸溶液脱除，并采用反相液相色谱（RP-HPLC）纯化得到四聚体，继续5步迭代后以同样的方法纯化得到九聚体。他们进一步采用液相色谱-质谱联用（LCMS）和NMR（氢谱、碳谱、COSY、NOESY和HSQC等）对齐聚物进行表征并确认了其分子结构。

总结

作者联用SuFEx和CuAAC两种点击化学，通过逐步聚合和迭代加成的方法成功制备了两种序列聚合物，一种是以序列片段作为重复单元的聚合物，另一种是精确序列可控的聚合物，为便捷绿色地合成序列聚合物找到了一条新的道路。该研究工作发表在Angewandte Chemie International Edition 上。

该论文作者为：Dr. Cangjie Yang, James P. Flynn, Prof. Jia Niu

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Facile Synthesis of Sequence‐Regulated Synthetic Polymers Using Orthogonal SuFEx and CuAAC Click Reactions

Angew. Chem. Int. Ed., 2018, DOI: 10.1002/anie.201811051

通讯作者简介

牛嘉博士毕业于清华大学化学系，2008年在张希院士的指导下获学士和硕士学位，2014年博士毕业于哈佛大学化学系，导师David R. Liu；博士毕业后在加州大学圣塔芭芭拉分校（UCSB）Craig Hawker 和 Tom Soh 组从事博士后研究；2017年7月至今任美国波士顿学院（Boston College）助理教授。目前，牛嘉博士研究组研究领域包括发展新颖的高分子合成的方法、仿生高分子材料的合成和生物活性表征以及非天然核酸高分子的定向进化；相关领域发表SCI论文十余篇，包括以第一作者或通讯作者发表在Nature Chemistry (2篇)、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Macro Letter、Analytical Chemistry、Langmuir等；研究成果曾得到Nature Chemistry、Nature Biotechnology、C&EN、Phys.org、《科技日报》、《高分子科学前沿》等专题报道。牛嘉课题组长期招收有机化学、高分子合成与生物表征、化学生物学等背景的博士生及博士后。