华中师范大学吴安心教授课题组近年来工作概览

副标题：I₂/DMSO组合体系作为工具化试剂在有机合成中的应用

吴安心教授简介

吴安心，华中师范大学教授，博士生导师；1985年于兰州大学化学系获得学士学位，1988年于中国科学院兰州化学物理研究所与西北师范大学联合培养获理学硕士学位，1988年至1994年在兰州大学医学院药学系任教，1997年于兰州大学获得理学博士学位，师从潘鑫复教授；1997年09月至2001年03月在香港科技大学化学系从事博士后研究，师从戴伟民教授；2001年04月至2003年07月在美国马里兰大学化学与生物化学系从事博士后研究，师从Lyle Isaacs教授；2003年07月在华中师范大学化学学院任教以来，在 J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、Chem. Commun.、J. Org. Chem.、Adv. Synth. Catal.、Chem. Eur. J.等期刊发表研究论文160余篇；主持包括国家自然科学基金重点在内的基金7项，主要的研究兴趣点聚焦于小分子碎片集群时的选择性堆积与选择性键合的行为、规则及原理。

吴安心教授。图片来源：华中师范大学

多样性小分子集群的“自分类（self-sorting）”现象是近年来发现的一种新颖的分子行为，它是指众多的小分子构件处在同一现场时，能够基于化学键作用力的大小（如强强键合和弱弱键合的选择性）发生自我分类、自我分形而形成不同的分子堆积体或集聚体，是复杂分子体系中选择性形成子系统和亚结构时的一种集群行为，也是小分子集群复杂化学体系中多个亚单元具有高度区别自我与非自我能力的自分类聚集现象。吴安心课题组围绕“分子集群自分类行为”这一研究命题开展了持续十余年的研究，从“self-sorting”相关概念的定义和课题的明确提出（Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 4028; J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 4831），到一系列分子集群自分类行为的发现，相继揭示自分类组装、自分类识别、自分类等级组装、自分类重组、自分类共晶等系列现象；同时，将分子集群自分类堆积原理引申到有机合成反应研究中，提出多个平行的单元反应集成序列可以自我导向、自分类串级并自序化汇聚转化成为目标结构体的假说，并基于自分类反应网络的合成设计策略展开经典碳杂环结构体合成方法的建立及实现一系列天然产物分子自组织全合成等一系列研究。

随着小分子集群复杂化学系统中自分类现象的发现和相关概念的确立、逐步深化演进到多个研究层面，该领域很快就获得国际学者广泛的关注和认同（“This phenomenon of self-sorting has been extensively investigated in hydrogen-bonded assemblies by Wu, Isaacs, and co-workers” Chem. Rev., 2006, 106, 3669; “In recent years, the more general term self-sorting has been largely accepted by the scientific community” Chem. Rev., 2011, 111, 5784），成为近年来具有广泛学术影响的新的分子行为，其概念和研究快速推进到众多学科研究中，并成为超分子化学、表面化学、高分子化学、材料化学、生物化学及物理学等领域中重要的学术分支和新的生长点。相关学者提出自组装、模板合成、自分类是近二十年来指导超分子化学研究的几个重要原理和概念（“For more than two decades, supramolecular chemists have generated supramolecular structure with the help of concepts such as self-assembly, templating and self-sorting.” Chem. Soc. Rev., 2015, 44, 779），认为自分类“self-sorting”集成原理已经成为实现复杂超分子结构体合成的广泛策略（“Integrative self-sorting: a versatile strategy for the construction of complex supramolecular architecture”），同时评价课题组及合作者在自分类研究领域做出了里程碑式的贡献,被誉为“landmark paper”（Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 4652）。

该课题组近年来研究的侧重点主要是基于I₂/DMSO组合体系作为工具化试剂在有机合成中的应用，主要研究思路是以分子集群的自分类原理探寻小分子自组织合成复杂结构体的内在规律，从而产生新颖的合成设计策略和探索新型合成方法学，并由此探求药物分子高效简洁的合成新方法，实现活性天然产物的直接全合成。历经多年的努力，目前该课题组开拓的I₂/DMSO组合试剂介导下基于原位捕获芳基酮醛构建杂环的反应系统被学界誉为是一种工具化反应，得到广泛的应用。相关学者评价道，自分类原理运用于有机合成中将是开拓新反应的工具（“… will be developed as a reaction discovery tool.” Synlett, 2011, 12, 1647; “Wu et al. demonstrated the significance of multi-pathway coupled domino (MPCD) strategies, a nature-inspired approach.”Chem. Commun., 2014, 50, 13517）。而课题组在I₂/DMSO组合试剂介导下进行了八个层面的研究工作，相继发表八十余篇系列研究论文，初步形成了较为系统性的研究内容：

第一，I₂/DMSO组合试剂体系介导下基于芳基甲酮α-C-H键的官能化反应；

第二，I₂/DMSO组合试剂体系介导下基于芳基甲酮甲基（CH₃）的官能化反应；

第三，I₂/DMSO组合试剂体系介导下基于芳基甲酮原位产生的酮醛中间体的捕获构建碳、杂环和稠杂环系列反应；

第四，I₂/DMSO组合试剂体系介导下基于芳基甲酮衍生物在I₂/DMSO组合试剂介导下的分子内环化反应；

第五，I₂/DMSO组合试剂介导下进行天然产物的一锅全合成；

第六，I₂/DMSO组合试剂介导下非芳基甲酮的其他起始原料构建碳、杂环的研究；

第七，I₂/DMSO组合试剂体系介导下自分类串级反应模式的设计构建；

第八，I₂/DMSO组合试剂体系介导下四组分以上复杂多组分反应模式的设计构建。

下面简要介绍近年来吴安心教授I₂/DMSO组合试剂体系作为工具化试剂在有机合成中的应用方面取得的部分研究成果。

（1）I₂/DMSO组合试剂体系介导下芳基甲酮作为起始原料的一锅全合成天然产物

从广义层面来看，有机合成的研究可以粗略分成两个侧重面，其一是研究单一化学键的形成与断裂方法、建立新的反应、揭示新的机制、改进已知反应的缺陷；其二是研究多重化学键桥联聚集的有效途径。实际上，天然产物的结构形态就是多重化学键的集合体，而天然产物的全合成就是通过有机单元反应的逻辑组合来实现多重化学键的高效集合键联。传统的天然产物全合成是基于人们业已建立的、最基本的无机和有机化学单元反应为前提，提出逆合成分析，为目标分子寻求一组化学反应集合与逻辑演变的路线，继而通过人工分步的合成手段来实现天然产物的合成。而自组织一锅全合成策略是在多条逻辑设计的逆合成路线基础上，寻找一条能够在兼容条件下自序化执行的反应序列，并将其集成在一锅中进行反应，最终构建天然产物或其核心骨架，在表观上看似是一锅一个有机反应构筑多个化学键的集合体。这一合成策略极大缩短了合成步骤，并从理论上实现了人工分步合成到自组织一锅全合成的跨越（图1）。因此，该课题组近期主要的研究兴趣是基于有机单元反应的自组织集成一锅全合成天然产物。

图1

吴安心课题组近年来在I₂/DMSO组合试剂体系的介导下以芳基甲酮作为起始原料，相继完成了骆驼宁类、噁唑类、咔啉类、吲哚联噁唑类、双吲哚类、片螺素骨架及吴茱萸碱等31例生物碱的一锅全合成，并且完成了一锅或简短修饰步骤合成Tryptanthrin、2-hydroxy-4,5,6-trimethoxybenzil、Sophodibenzoside F、Sophodibenzoside I等目标分子的研究工作，拓展了该策略在多羟基苯偶酰类天然产物合成中的应用（图2）。

图2

该课题组2013年报道了骆驼宁生物碱Luotonin F及其类似物的一锅全合成（Org.Lett., 2013, 15, 378）。骆驼宁生物碱Luotonin F是从骆驼蓬中分离得到的一类具有治疗风湿、炎症、脓肿等良好药物活性的生物碱，基于其良好的生理活性，人们发展了多种多步合成Luotonin F的方法。在1999年，Nomura报道了Luotonin F的首次全合成，以3-甲酰基喹啉和靛红酸酐作为底物，6步合成总收率为6.5%；2002年，Argade报道了一种三步合成Luotonin F的方法，总收率为37%；2004年，Ma报道了在预制备起始物后两步合成Luotonin F的方法，总收率为38%。而吴安心教授课题组使用3-乙酰基喹啉以及2-氨基苯甲酰胺在I₂/DMSO组合试剂体系的介导下，集成碘化、氧化、环化、芳构化四个单元反应于一锅，成功实现表观上一步得到骆驼宁生物碱Luotonin F，产率为72%，从原料来源和收率上都呈现出明显的优越性。

前人的合成方法：

吴安心课题组的方法：

图3

首先，作者通过逆合成分析寻找新的切断方式、对应的有机单元反应以及廉价易得的起始原料（图4a）；再依据所设计的合成路线，以3-乙酰基喹啉作为原料，历经α-C-H键的卤代反应、Kornblum氧化、与2-氨基苯甲酰胺缩合环化以及芳构化反应等四个单元反应依次分步合成出中间体，并最终获得骆驼宁生物碱Luotonin F（图4b）；然后按照四个单元反应所需要的原料、反应试剂及兼容的反应条件（溶剂、温度等）于一锅中，以分步合成所获得的中间体进行在线比对检测，证明四个有机单元反应可以自序化依次转化，自组织合成出骆驼宁生物碱Luotonin F（图4c）。从文献调研可以看出，这是首例基于逆合成分析的理性设计获得一组反应序列、并成功实现自组织合成天然产物的反应。

图4

2018年刚发表的一锅全合成吴茱萸生物碱及类似物也是集成四步反应于一锅、自序化转化成目标结构的代表性例证（DOI: 10.1021/acs.orglett.8b02667）。吴茱萸碱是从植物吴茱萸中提取出来的一种喹唑啉并咔啉骨架的天然生物碱，在抗炎、抗肥胖等方面具有一定的药物活性，这一包含优势吲哚骨架的多环结构受到广泛的关注，大量的研究集中在探究发掘吴茱萸碱及其类似物所具有的重要生物及药物活性上。

此前，文献报道吴茱萸碱的合成方法大多都是采用分步合成，它们大致可以分为两大类，如图5所示：（a）优先构筑C环；（b）优先构筑D环。例如色胺和甲酸乙酯反应通过加热回流及氧化过程得到重要的亚胺中间体i，优先构筑C环，中间体i继而又与底物ii或iii通过亚胺酰化构筑吴茱萸碱（图5a、5b）（Org. Lett., 2013, 15, 258; Chem. Commun., 2016, 52, 12869）；抑或是首先通过构筑中间体iv，后续发生TFAA促进的Pictet−Spengler反应而实现C环的后续构筑，从而合成吴茱萸碱（图5c）（Tetrahedron Lett., 2014, 55, 6004）。其他合成方法采用类似的策略，通过预制备靛红酸酐的各种前体来得到目标产物（图5d）（Org. Lett., 2017, 19, 4872）。

图5

作者在此基础上，采用廉价易得的原料，发展了一种更简洁快速的方法完成了吴茱萸碱及其类似物的一锅一步全合成（图5e）：底物1a与2a经过亲核反应脱羧得到的中间体4被原甲酸三乙酯捕获，生成环状中间体7，7再经过消除反应及后续的Pictet−Spengler反应得到目标产物吴茱萸碱，即实现了串联的酰胺化/脱羧/消除/Pictet−Spengler反应过程，集成了对于C环和D环在一锅中的连续构筑（图6）。该反应普适性好，为后续合成相关的生物碱家族提供了新的有效合成策略。

图6

（2）I₂/DMSO组合试剂体系介导下基于芳基甲酮原位生成酮醛的捕获反应构建杂环化合物

2006年，吴安心课题组首次报道了I₂/DMSO组合试剂介导下芳基甲基酮化合物歧化为氧化和还原两个反应序列的自分类汇聚集成过程（Org. Lett., 2006, 8, 2245; J. Org. Chem., 2008, 73, 3377），将芳基甲酮α-C-H键的碘代反应、Kornblum氧化、二甲硫醚的原位生成、硫叶立德的生成、Wittig反应与脱水成烯等五个单元反应集成一锅，实现了形式上C(sp³)-H键氧化偶联成烯的反应（图7）。

图7

自此，该课题组利用I₂/DMSO组合试剂体系介导下基于芳基甲酮原位生成酮醛的捕获策略已构建了70余种杂环合成的新反应和新方法（图8、9）。

图8

图9

（3）I₂/DMSO组合试剂体系介导下与其他试剂组合的反应

此外，该课题组近年来还发展了多种I₂/DMSO组合试剂体系介导下与其他非芳基甲酮起始原料组合的反应，特别是和氨基酸的组合，相继发展了I₂/DMSO组合试剂体系介导下6类氨基酸的聚合类型，实现了氨基酸的自二聚、交叉二聚、杂二聚、自三聚、交叉三聚、交叉四聚乃至八聚的反应方法学，成功为吡啶、咔啉、噁唑、噻唑、氢化吡啶等一系列杂环化合物的合成提供了新颖的基于生物质转化的方法（图10）。

图10

该研究体系已获得国际同行的广泛关注、认可和赞誉，并给予了大量的正面性评价，认为这是一个原创性、工具性、广谱的反应体系。“吴课题组首先报道I₂/DMSO这一协同氧化试剂系统”“成为构建许多重要有机反应的广谱性试剂系统”“已经应用于各种更加绿色的有机化学反应中”“成为有机合成中的一个强有力的工具性反应”“是合成含N杂环化合物极有价值的工具”（“Wu’s group first demonstrated the possibility of establishing this kind of cascade reactions using I₂/DMSO system and contributed more than 10 research articles in this region”.Tetrahedron, 2015, 71, 8009; “The combinations of domino reactions with Kornblum type oxidation as one of the steps are relatively rare.” Tetrahedron Lett., 2012, 53, 4692; “DMSO with iodine (I₂/DMSO) is a versatile system of reagent which is effectively utilized in many important organic reaction.”ChemistrySelect, 2016, 1, 5944; “DMSO with iodine (DMSO+ I₂) is a very interesting system of reagent with diverse application in organic synthesis.” Tetrahedron, 2016, 72, 533; “In recent years, the I₂/DMSO oxidative system has been successfully applied in various types of organic transformations.”Chem. Eur. J., 2016, 22, 11854; “The I₂/DMSO system has been applied in various greener organic transformations.” Adv. Synth. Catal., 2015, 357, 1446; “Recently, C–H activation reactions of acetophenone with various nucleophiles have emerged as a powerful tool in organic synthesis.” Tetrahedron Lett., 2014, 55, 4758; “I₂-mediated oxidative C–N bond formation is a valuable tool for the synthesis of N-containing heterocycles.”Adv. Synth. Catal., 2016, 358, 2759）。

相关成果得到包括J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Rev.、Green Chem.、Chem. Commun.、Org. Lett.、Chem. Eur. J.、J. Org. Chem.、Org. Chem. Front.、Adv. Synth. Catal.、Tetrahedron等在内的SCI核心源杂志广泛引用、大篇幅介绍和极为正面的评述，同时获得国际多种评述性专业刊物（Synfacts、Noteworthy Chemistry、ChemInform、Methods in Organic Synthesis、Organic Chemistry Portal等）亮点推介超过一百余次，普遍认为是在有机合成与药物研究中具有广泛应用价值的卓越反应类型（“developed useful protocols”、“excellent methods”、“impressive synthesis”等）。据不完全统计，国内外有百余个课题组引述和借用项目完成人所发展的合成方法，收入二十余部国际学者的专著。

吴安心教授课题组将继续开展I₂/DMSO组合试剂介导下新反应类型的拓展。该课题组欢迎有志于科研，并对其研究方向感兴趣的同学联系报考硕士/博士以及博士后岗位。

吴安心教授课题组。图片来源：华中师范大学

导师介绍

吴安心

http://www.x-mol.com/university/faculty/10794