溴结构域蛋白(BRD4)与激酶(PLK1)双靶点抑制剂的开发

溴结构域蛋白4 (bromodomain-containing protein 4, BRD4) 属于溴结构域和额外末端结构域蛋白（bromodomain and extra-terminal domain, BET）的家族成员，在识别染色质上的乙酰化赖氨酸方面发挥着重要作用。研究表明，BRD4的表达失调与血癌、乳腺癌、前列腺癌等多种癌症疾病的形成有关。靶向抑制BRD4可以诱发肿瘤细胞凋亡，从而达到抗肿瘤作用。因此，BRD4作为治疗癌症的一种极具潜力的靶点，在近些年得到了广泛的关注和开发。目前已经有10多种BET抑制剂进入临床试验，用于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤等疾病。最新的研究报道还表明，重要的细胞周期调节剂Polo样激酶1 (Polo-like kinase 1, PLK1) 可以与BET在包括前列腺癌和急性髓细胞白血病在内的多种癌症中产生协同抑制作用，无疑为开发有效抑制BRD4和PLK1的双抑制剂化合物提供了可能性。

麻省大学波士顿分校（University of Massachusetts Boston）的张炜（Wei Zhang）教授（点击查看介绍）团队充分发挥该课题组在有机合成及药物化学领域的优势，近年来与哈佛医学院（Harvard Medical School）及丹娜法伯癌症研究所（Dana Farber Cancer Institute）的James Bradner教授和Jun Qi 教授联合研究bromodomain靶点的新抑制剂，开发出能抑制BET的化合物UMB32（J. Med. Chem., 2014, 57, 9019）；并同罗切斯特大学医学院的Jian Zhu教授合作，开发出能抑制BET同时激活潜伏HIV1的化合物UMB136（Front. Microbiol., 2017, article 103)（图1）。其中UMB32及其类似物已经于2018年5月获批美国专利（US9975896B2）。近期，该团队通过对小分子化合物BI2536进行结构修饰以及构效关系（Structure and Activity Relationship）的研究，得到了能同时有效抑制BRD4/PLK1的双抑制剂化合物UMB160以及能选择性抑制PLK1的选择性抑制剂化合物UMB131。该成果近日发表在Journal of Medical Chemistry 上，文章的共同第一作者是麻省大学波士顿分校的博士研究生刘率（Shuai Liu）。

图1. 张炜教授团队近年来开发的BET抑制剂

该工作首先对BI2536与BRD4-BD1及PLK1蛋白的作用方式进行研究，通过增强目标分子与BRD4-BD1的结合，对BI2536设计了多种结构修饰方案。随后，他们筛选了一系列的合成化合物并进一步对先导化合物进行优化（图2）。通过对32种代表性Bromodomina作BROMOscan®及对468种激酶作KINOMEscan®进行选择性评价，最终得到了代表性的双抑制剂化合物UMB13和选择性抑制PLK1的化合物UMB160。为了更好地理解此类化合物的生物活性，研究人员还利用对化合物UMB160和UMB131与PLK1和BRD4-BD1蛋白的亲和力进行了分子模拟计算，所获得的结果与化合物的生物活性相吻合。

图2. SAR获得先导化合物UMB160

总结

这项工作为基于溴结构域蛋白为靶点的药物开发提供了一类新的有前景的先导化合物，并为双靶点抑制剂的开发和计算模拟提供了有效成功的案例。目前张炜教授团队正与德国柏林医学部对该类先导化合物进行毒理及临床前动物试验。

该论文作者为：Shuai Liu, Hailemichael O. Yosief, Lingling Dai, He Huang, Gagan Dhawan, Xiaofeng Zhang, Alex M. Muthengi, Justin Roberts, Dennis L. Buckley, Jennifer A. Perry, Lei Wu, James E. Bradner, Jun Qi, Wei Zhang

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Structure-guided Design and Development of Potent and Selective Dual Bromodomain 4 (BRD4)/Polo-like Kinase 1 (PLK1) Inhibitors

J. Med. Chem., 2018, 61, 7785, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00765

导师介绍

张炜教授曾任美国杜邦公司资深科学家，美国氟相技术公司（Fluorous Technologies, Inc.）研发中心负责人，现任麻省大学波士顿分校化学系教授及绿色化学中心主任。他的研究方向为绿色合成、氟相化学、有机催化、药物化学和自由基化学。他是轻氟相(light fluorous)分离技术的开拓者之一，于2015年获得国际氟相技术奖（International Fluorous Technologies Award)。张炜教授充分利用多领域交叉互补的优势，不断开发新的绿色合成技术并用于新药研发和不对称合成。该实验室最近发表的其它论文有ACS Sustainable Chem. Eng., 2018, 6, 5574; Org. Lett., 2018, 20, 2236; Green Chem., 2018, 20, 3134。

张炜教授课题组

张炜

http://www.x-mol.com/university/faculty/6261

课题组主页

http://alpha.chem.umb.edu/faculty/zhang/code/index.htm