用于近红外示踪和局部肿瘤化疗氨肽酶N激活的诊疗前药

生物利用度差和非特异性肿瘤累积导致传统化疗手段治疗效率低，毒副作用大。因此，人们一直致力于寻找具有良好生物安全性和高效率的化疗手段。在此背景之下，人们发展了可以被肿瘤微环境选择性激活的分子前药。这类前药通常对正常细胞无毒，并且通过特异性激活在肿瘤细胞中变得具有很高的毒性。当该类前药与荧光报告基因（主要是荧光染料）结合时，可得到诊断与治疗相结合的诊疗前药，以实现癌症的荧光诊断和实时监测前药的活化。但当前的诊疗前药大多基于肿瘤微环境巯醇、活性物种含量的升高或者酸性pH、处于缺氧状态的特征激活，基于这些因素激活的诊疗前药没有优异的肿瘤特异性，且缺乏高激活和递送效率；另一方面，近红外的发射适用于诊断与治疗可视化的前药亟待开发。随着基因和蛋白质组学的发展，越来越多癌症相关的生物标志物得到鉴定，并且应用于临床上癌症的筛选。

图1. APN激活的前药分子化学结构及在细胞内的作用机制

大连理工大学的樊江莉教授和孙文副教授指导学生（肖明，硕士研究生）针对目前面临的这些问题，开发了基于氨肽酶APN激活的近红外的发射诊疗前药，用于肿瘤荧光成像和局部的肿瘤治疗。大量实验数据表明，APN在肿瘤细胞中上调，并且与肿瘤侵袭、转移和血管发生密切相关，使APN可用作癌症诊断与治疗有希望的诊断标志物。诊疗前药在激活前表现出可忽略不计的细胞毒性，并且由于Mel和尼罗蓝色荧光团之间光诱导的电子转移而只有微弱的荧光。被APN激活后，无毒的前药分子释放出可以诱导细胞死亡的高毒性游离Mel，同时，水解阻断PET过程，荧光母体释放出荧光。诊疗前药这种显著的“off-on”过程提供了用于准确癌症诊断和原位监测前药活化的方法。前药选择性地靶向APN阳性癌细胞，提高了抗癌剂的效率。

图2. APN激活的前药分子NBFMel在小鼠体内抗癌效果的评价

此外，通过体内研究证实，前药选择性地在肿瘤部位积聚，并且能有效地在APN过表达细胞内活化。相对于游离的美法仑，该例诊疗前药表现出更优异的肿瘤生长抑制能力和更高的生物安全性。因此，这种APN敏感性治疗诊断前药的设计提供了具有多功能性的简单系统，为体内癌症诊断和有效的局部肿瘤治疗提供了有前途的策略。相关工作发表在Adv. Funct. Mater. 上。

该论文作者为：Ming Xiao, Wen Sun, Jiangli Fan, Jianfang Cao, Yueqing Li, Kun Shao, Miao Li, Xiaojing Li, Yao Kang, Wendi Zhang, Saran Long, Jianjun Du, Xiaojun Peng

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Aminopeptidase-N-activated Theranostic Prodrug for NIR Tracking of Local Tumor Chemotherapy

Adv. Funct. Mater., 2018, DOI: 10.1002/adfm.201805128

导师介绍

樊江莉

http://www.x-mol.com/university/faculty/9416