如何成为一名伟大的药物化学家？

如何才能成为一名伟大的药物化学家？这是资深药物化学家Mark A. Murcko博士今年5月在J. Med. Chem. 上发表的一篇评论文章。Mark A. Murcko博士早年毕业于耶鲁大学，曾成功推动了7个药物上市，适应症包括青光眼、HIV、HCV和囊性纤维化。他曾在默沙东、Vertex等多家制药公司任职，目前是Relay Therapeutics公司的创始人兼CSO。他的职业生涯中可以说是阅人无数，其中不乏伟大的药物化学家。Mark A. Murcko在这篇评论文章里，结合自己的观察和经历，按照“通用”和“专业”两个分类，总结了多条伟大药物化学家的特质，希望能给有志于药物化学领域的年轻人一些启发。

通用特质

通用特质更像是一本“成功者手册”，包括：

求知欲强，持续学习

集中注意力在重点问题

注重实用主义

不但看重数据，而且还经常质疑数据

注重细节

做事总是充满紧迫感，总想寻找到下一个突破

意识到伟大的科学发现随时都会出现

悟性很高，经常创造新技术

挑战假设和教条主义

对工作充满热情

正视自己的无知，深谙“知之为知之，不知为不知”

面对失败，百折不挠

擅于沟通

拥有超高的情商

甘当“无名英雄”

乐于向他人学习，也乐于指导他人

具有这16项特质的人，无论在哪个行业都可以成为佼佼者。

专业特质

1. 总是想着目标产品需要哪些特性

立项之初，伟大的药物化学家就有一个明确的“目标产品概况”（target product profile, TPP），即设计的分子必须要实现哪些特性才能在临床上有意义。清晰的TPP能够让他们有一种很好的感觉，决定一个分子何时在各个方面都“足够好”，可以推进到下一阶段。他们也知道TPP与靶点的生物学信息、可能的患者群体以及市场竞争都有关。举个例子，Vertex Pharmaceuticals公司在设计丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制剂时，决定寻找优先分布到肝脏的化合物，因为该器官是HCV复制的主要部位。有意识地优化化合物的分布，可降低药物毒性，他们最终开发出了抗丙肝的明星药物特拉匹韦（telaprevir）。

2. 追求创造性的药物设计

他们经常提出新颖的想法，有时是出乎意料的神来之笔，充满创意。如Merck-Frosst 的组织蛋白酶K项目，用三氟乙胺基团作为酰胺的电子等排体避免水解，使化合物L-873724可以口服给药，避免富集于溶酶体中，并在恒河猴骨吸收模型中表现抢眼。

HIV-1蛋白酶抑制剂，通过抑制HIV蛋白酶的活性使HIV-1在被感染的细胞中产生不成熟的、无感染性的病毒颗粒，最终达到使病毒不能正常装配和抑制病毒复制的目的。与拟肽类竞争性抑制剂截然不同，研究者通过对HIV蛋白酶与抑制剂复合物的晶体结构进行分析，设计了一种与酶活性中心相契合的7元环脲的结构。HIV蛋白酶是由两条肽链组成的同质二聚体，具有C₂ 对称性，这类化合物也有C₂ 对称性，如化合物DMP-450（mozenavir），恰好结合到HIV蛋白酶二聚体上，如下图所示。

DMP450结构及与靶蛋白的结合情况。图片来源：Chem. Biol., 1996, 3, 301

此外，还有将硼元素引入到药物设计中的含硼药物，如bortezomib、ixazomib和avaborole等。

3. 管理化合物的性质

伟大的药物化学家目光不局限在药效上面，而是放眼药物的整个特征。与此同时，他们也不拘泥于各种规则，通过实验数据来改进化合物的参数，如分子量大小、结构复杂度、亲脂性等。如果在正确的方向优化，看上去不能成药的活性化合物也可能会带来惊喜。

HCV编码至少10种成熟蛋白，而非结构蛋白5A（NS5A）是其重要蛋白之一，也是抗丙肝药物的重要靶点。药物化学家找到的候选化合物却有些“反常规”，分子量高达750-900，logP为8，这让不少制药公司有些踌躇。但是，还是有一些团队勇于面对挑战，通过优化结构，成功使药物上市，如达卡他韦（daclatasvir）、雷迪帕韦（ledipasvir）等。

4. 考虑三维空间结构

随着各种技术的发展，药物设计人员现在可以方便获得蛋白结构。不过就算暂时没有，药物化学家也一直在脑海中以三维空间的形式构想化合物的结构，它们看起来怎么样，在水中如何，在脂质中又如何？细胞外和细胞内有没有差别？结合靶点之后与游离状态相比有没有变化？如此等等。

5. 准备好“Plan B”

世事难料，药物研发是个系统工程，药代动力学、药物毒性、化合物合成、药物生产、知识产权等任何一个环节出现问题，都会造成严重后果。有个高质量的、全新结构的备选化合物，无疑是最好的应急方案。例如，在Relay Therapeutics创办之初，团队成员有意识地着手发现多种不同类型的化学结构，原因有三：最大化获得具有良好生物利用度分子的机会；能够更广泛地保护他们的工作；验证他们正在构建的药物发现平台。在第一年内，Relay的团队就发现了十多个具有纳摩尔级生物活性的化合物，使团队能够迅速转向临床开发。

6. 不为知识产权问题焦虑

药物化学家肯定注重专利，有时多个公司针对“热门靶点”一窝蜂式的上马项目，会导致药物发现都围绕着同类分子开展，专利的同质化竞争严重。但别忘了“化学空间”非常广大，科研人员足以跳出已有专利限制，发现其他药物分子。针对同一靶点的药物分子有时会有很多，特别是一些跟风而上的药物，它们大部分具有共性结构，但药物化学家依然可以保留自己的特色，在“化学空间”中找到独特的“角落”，通过目标性地优化，使每个分子都具有其独特的优势。

7. 不轻言放弃已验证靶点

药物化学家知道经过验证的药物靶点非常难得，值得为此付出艰苦努力。即便竞争激烈挑战巨大，他们依然能够披荆斩棘地推进候选药物，优化已有药物或者不屈不挠的寻找新药物。特别是在传染病领域，经过验证的靶点众多，例如HIV-1蛋白酶、HIV-1整合酶和HCV NS5A。

传染病领域之外，也有不少成功案例。原先灵葆雅的抗血小板新药沃拉帕沙（vorapaxar），以1990年代中期发现的非肽类拮抗剂天然产物himbacine为起点，团队完成了很多史诗级别合成工作。但第一代化合物引起细胞色素CYP还原，第二代化合物发现在猴子试验中累积，他们一直不放弃，直到发现第三代候选药物SCH-530348（vorapaxar）。但是苦难未到此终止，2011年3期临床的出血事件导致上市计划搁浅。但团队仍未放弃，研究发现该化合物在心脏病、中风及周边动脉疾病等的应用，并终于在2014年获批，凝血酶受体拮抗剂沃拉帕沙成为新一类抗血小板药。

还有一个案例，默沙东开发的抗青光眼药物多佐胺（dorzolamide）。科研人员早在1950s就知道口服碳酸酐酶抑制剂（CAI）可以降低眼内压和治疗青光眼，但不少人认为外用局部给药不可能成功。默沙东的科研人员不信这个邪，经过十年多的努力，成功上市了两个滴眼剂Trusopt和Timoptic。

8. 深入理解疾病生物学

药物化学家必须深入理解疾病生物学，知道药物候选分子上调或下调靶点蛋白会怎样影响疾病进程，也了解相关的细胞生物学及药理学实验的原理。因为相关生物学实验反馈的结构-活性数据，所以必须要能够反应实际的人体疾病生物学，一旦出错将会给后续工作带来无穷无尽的麻烦。但药物化学家如果对疾病生物学以及生物学实验的原理一无所知，就无法判断

9. 对下一步计划胸有成竹

高产药物化学家思路清晰，他们整合各种信息并作出决策。在这个过程中，他们包容地看待多种模型、假说和设计理念，乐于进行尝试和接受任何有益建议。

以Vertex的抗流感项目为例。研究从MDCK细胞的表型筛选开始，这种细胞实验对早期化学研究提供了强大的工具，研究团队迅速得到了具有亚微摩尔级药效的化合物，并且保持了合适的理化性质和化学多样性。这种工具促进了激活作用机制的研究，确认了化合物可通过抑制特定RNA的来抵御几种不同的甲型流感病毒。接下来，通过反向遗传学确定了作用靶点是RNP聚合酶复合物的PB2区。接着通过基于结构的药物设计理念，利用晶体学数据优化得到了VX-787这个化合物，目前已由Janssen Pharmaceuticals推进到3期临床试验中。在研发过程的表型筛选和基于结构的药物设计阶段，药物研发团队清楚地知道他们需要什么样的化合物，并知道如何最好地利用已有数据来做决定。

10. 不害怕复杂的化学合成

药物化学家在设计分子时常会避免不必要的复杂结构，但有时为了追求活性最好的分子也值得面对合成挑战，最有趣的化合物往往最难合成。化学合成不是一件商品，合成简单的分子谁都会，但只合成目标分子，无其他副产物，还是需要相当的技术和经验积累。随着新催化剂、DNA编码化合物库、高通量优化反应条件、流动化学等技术进展，化学合成已不再是主要障碍，大型药企也不乏合成高手。一个例子是来自海洋天然产物的抗肿瘤药物Halaven，它有19个手性中心，由Eisai的小组通过62步反应合成出来，供给临床研究。

11. 重复利用任何可以重复利用的东西

正如俗语所说“Great artists steal”。药物化学家会重复利用整个分子、骨架、官能团、合成方法、动物模型等等不足为怪，他们为了创造出新药，可以“无所不用其极”。Vertex公司的Pralnacasan是口服IL1β转换酶（ICE，或caspase-1）抑制剂，它和同时期Sterling-Winthrop公司的化合物具有相同的骨架结构pyridazinodiazepines。早在1994年Vertex制药公司解析了ICE和四肽醛抑制剂晶体结构，发现其活性部位与糜蛋白酶折叠蛋白类似，而这两种蛋白千差万别，ICE抑制剂同样可以作用于糜蛋白酶家族的丝氨酸蛋白酶，于是Vertex的药物化学家将目光转移至丝氨酸蛋白酶抑制剂的类肽结构骨架如pyridazinodiazepines来开发新药，由此得到VX-740（pralnacasan），并推入到2期临床试验治疗类风湿性关节炎。

12. 熟悉药物发现史

他们从药物发现的历程中吸取经验和教训，并乐于与其他同行交流。

虽然这12项建议多来自Mark A. Murcko博士的经验总结，并没有借用当下流行的大数据分析、人工智能等等，但这并不妨碍我们去学习这些成功的经验，说不定受到其中某条的启发，哪天就有哪个药物成功上市了呢？

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What Makes a Great Medicinal Chemist? A Personal Perspective

J. Med. Chem., 2018, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01445