这个有机小分子，成就了一位学者，杀死了一位巨星

9月11日，2018年拉斯克奖（Lasker Awards）获奖者名单新鲜出炉。苏格兰科学家John B. Glen和其他三位科学家荣获该奖项，其中Glen博士获得的是“临床医学研究奖”，全称“2018 Lasker~DeBakey Clinical Medical Research Award”，获奖的理由是他发现并开发了药物异丙酚（Propofol），而异丙酚是当前一种使用广泛的麻醉剂。

这是近期学术科研圈争相报道的一则新闻。估计非医药专业的同学会问，异丙酚是什么，结构复不复杂？这化合物长这个样子，别名丙泊酚。

异丙酚，别名丙泊酚。

随手一搜就会发现，除了这次的拉斯克奖外，和异丙酚相关性最多的新闻就是2009年流行音乐巨星迈克尔•杰克逊的不幸离世。法医鉴定，杰克逊死于其私人医生的过失杀人行为，该医生为帮助杰克逊入睡，为其注射了过量的异丙酚。一代巨星就此陨落。

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这一次异丙酚再次高调出现在公众视野，是因为与其相关的拉斯克奖素有“诺奖风向标”之称。让国人印象深刻的2016年诺贝尔生理或医学奖得主屠呦呦教授，此前在2011年获得也是“拉斯克临床医学研究奖”。

再说异丙酚，这个结构简单的有机小分子现在已经广泛应用于麻醉领域。它的发现则要回溯到20世纪70年代。在那个年代，硫喷妥钠作为一种快速起效的短效全身麻醉剂当时被广泛使用。但是使用硫喷妥钠的病人恢复速度相对较慢，麻醉苏醒后的病人依然感觉昏昏沉沉，对于康复十分不利，而且会延长住院时间。John B. Glen加入了英国帝国化学工业公司（ICI，后被阿斯利康收购）后的研究方向则是寻找硫喷妥钠更好的替代品。在筛选了上千化合物后，异丙酚走上前台，它一方面具有硫喷妥钠类似的性质——快速起效的短效麻醉剂，另一方面，病人在使用异丙酚后，可更快速地恢复清醒，这显然可以让病人更舒适，并显著降低医疗成本。1986年，异丙酚在英国上市，三年后在美国上市，时至今日，它已经被列入“世界卫生组织基本药物标准清单”。近些年，关于异丙酚用于治疗炎症、肿瘤等疾病的基础研究更是层出不穷。

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上述背景知识估计这两天大家都没少看，但大家来X-MOL，当然希望看到更学术的解读。诸位请上眼，本君为大家带来John B. Glen的成名之作：他那篇报道异丙酚研发的论文。不是N/S，也不是IF>10的大牛刊，就是一篇1980年的JMC文章（J. Med. Chem., 1980, 23, 1350）。嗯，80年的，比82年的拉菲还要早一些，那时候影响因子还没有这么火，John B. Glen甚至还不是通讯作者……

文章部分截图。图片来源：J. Med. Chem., 1980, 23, 1350

在这篇报道中，他们首先研究了不同烷基取代位置苯酚的麻醉效果和毒性，发现了2,4-烷基取代苯酚化合物要不麻醉效果差，要不毒性强。2,6-烷基取代苯酚则体现出更好的治疗效果。在进一步研究这类化合物时，他们发现取代基总碳数对治疗效果有明显影响，总碳原子数6-8的化合物效果更好，这其中，取代基的体积还影响麻醉效果，有一定位阻的取代基将提高活性，而过于拥挤的大体积取代基化合物则会完全丧失麻醉效果。在这一系列性质的平衡下，2,6-二异丙基苯酚（也就是异丙酚）脱颖而出，在这篇文章发表时该化合物已经用于临床试验。此文堪称构效关系研究之典范，药物化学领域之名篇。

近期，John B. Glen博士在Cell 撰文（Cell, 2018, DOI: 10.1016/j.cell.2018.08.009），回忆了异丙酚研发的过程。文中，Glen博士认为异丙酚的开发是“团队合作”的结果，除了化学、生物学和临床研究小组之外，还需要与药代动力学、代谢、毒理学、药物开发以及监管和商业活动等等团队协作。

当年的John B. Glen博士（前排）与研发团队。图片来源：Cell

前有青蒿素，后有异丙酚，小巧的有机分子，传世的救命良药。

在此向这些发现救命药的科学家致敬！

（本文由乐只君子供稿）