钯催化反马氏规则的烯烃选择性氧化胺化

末端胺在药物分子中广泛存在，特别是极性官能团的远端，因此开发一种非活化烯烃反马氏（anti-Markovnikov）规则选择性的aza-wacker氧化反应具有十分重要的意义。产生反马氏规则产物的主要挑战在于反应如何在氨基金属化时形成支链[M]-C和末端N-C键。受空间排斥和亲核试剂对烯烃加成电子效应的影响，反应通常遵循马氏（anti-Markovnikov）规则，分子间的氨基金属化过程反马氏选择性通常不够理想。目前，人们已成功采用几种策略来扭转这种选择性。一种方法是使用可以形成π-苄基或[M]-烯醇化物中间体的活化烯烃作为底物（图1a）。另一种方法是利用烯丙基C-H键活化，然后在所得的π-烯丙基中间体末端碳上亲核进攻（图1b）。另外，邻近的Lewis碱基团也可以导向烯烃官能化得到有利于反马氏规则产物的金属杂环状中间体（图1c）。

伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校（UIUC）化学系的Kami L. Hull教授（点击查看介绍）课题组在Nature Chemistry 上发表文章，报道了钯催化烯烃反马氏规则选择性的氧化胺化反应，氮原子加成发生在双键碳取代基少的位置。烯烃在钯催化剂的存在下与酰亚胺发生反应，通过反式的氨钯化反应生成端位酰亚胺，随后发生烯烃异构化得到热力学上最有利的产物。

钯配合物结合大位阻的胺亲核试剂可促进反式氨钯化的过程，从而发生末端碳官能化，并产生反马氏异构体（图1d）。然而，在催化胺化反应中，尚无简单脂肪族烯烃发生反马氏aza-wacker反应的报道。作者设想发展一种钯催化剂，使用过量的卤化物使配位中心饱和，从而促进选择性的反式亲核钯化反应。在反式氨钯化过程中，较大的亲核分子会在动力学上偏向于进攻烯烃形成位阻较小的碳-氮键，从而得到所需的反马氏产物。

图1. 简单烯烃反马氏氧化胺化的策略。图片来源：Nat. Chem.

作者首先考察高烯丙基苯参与的选择性反马氏氧化胺化反应，利用已知的氧化胺化条件，以88%的收率得到了预期的马氏异构体（图2，entry 11）。而在10 mol% Pd(OAc)₂的存在下，体系分别加入40 mol%的Bu₄NCl（图2，entry 2）或20 mol%的Bu₄NOAc（图2，entry 6），区域选择性发生逆转，反马氏产物的产率和区域选择性分别为95%（3：1，反马氏：马氏）和59%（1.3：1，反马氏：马氏）。[PdCl₄][Bu₄N]₂的独立合成和晶体学表征数据支持钯配合物的原位生成。

图2. 反应条件的筛选。图片来源：Nat. Chem.

有了最佳的反应条件，作者还考察了其它烯烃底物参与反马氏胺化反应的效果。高烯丙基苯底物中芳基的取代基对产率和区域选择性（2a~2e）的影响较小。烯丙基苯（1f）官能化得到2f，具有明显的反马氏选择性（47：1）和中等的收率（47%）。缺电子的对三氟甲基烯丙基苯（1j）的选择性（57：1，反马氏：马氏）远高于富电子的对甲氧基烯丙基苯（1g），后者仅以6：1的选择性形成2g。与烯丙基苯（2f-2j）相比，同系物（2a-2e）的选择性一般较低，并且观察到大量的马氏产物和双键异构体。官能团距离烯基较远的产物，如苯基距离烯基三个亚甲基的底物（1k），以23%的收率和较好的选择性得到伯胺衍生物2k（8：1，反马氏：马氏）。然而，当底物中缺乏吸电子的芳香环（1l）时，反应的活性和区域选择性较差。这些研究表明，吸电子基团会促进烯烃的反马氏选择性，基于这些结果，作者将目标转向高烯丙基醇底物，如2m取得了14:1的反马氏选择性。考虑到吸电子的氧原子存在，在大多数情况下，体系不再需要加入Bu₄NOAc便可以达到优异的选择性。重要的是，热力学驱动的异构化过程只生成酮产物，未观察到烯亚胺或烯丙基酰亚胺产物。在改良的条件下，反应对吸电子基团和给电子基团均能很好地兼容。研究发现，与非取代或富电子的底物（2m~2p）相比，吸电子取代基（1q-1u）修饰芳香环的底物参与反应通常能得到较好的产率和区域选择性。总之，该反应具有非常好的官能团兼容性。

醇类底物α位烷基取代的情况下，反应的产率更高，但是α-芳基醇的反马氏选择性明显降低，可能是由于烷基取代基相对于芳基的诱导效应减弱。与简单的烯烃类似，体系中添加Bu₄NOAc（5 mol%）可以恢复区域选择性。脂肪族基团的位阻大小对区域选择性也存在影响，一般位阻较大的取代基修饰的底物会获得更高的选择性（2y-2ab）。

接下来，作者进一步探究了底物的适用范围。其它环状酸性胺亲核试剂，包括琥珀酰亚胺、糖精和4-硝基邻苯二甲酰亚胺在标准条件下均可顺利发生反应，产率良好至优秀。

图3. 底物适用范围的进一步拓展。图片来源：Nat. Chem.

为了深入了解该反应的催化过程，作者对高烯丙基苯的最佳反应条件进行了动力学分析。他们发现体系中添加的Bu₄NOAc对反应具有抑制作用。反应对亲核试剂呈零级，对烯烃呈一级，对[Pd]催化剂呈1.4级。[Pd]的非整数级数可能是由于钯配合物单体和二聚体之间存在平衡。加入Bu₄NOAc首先导致平衡向二聚体方向移动，从而降低活性[Pd]催化剂的浓度。为了支持这个结论，作者发现在未加入Bu₄NOAc的情况下催化剂的级数为1.1（图4b）。不添加Bu₄NOAc的体系中活性催化剂是单体钯配合物。反应级数的实验既与烯烃的配位反应一致，也与烯丙基C-H键活化作为决速步一致。

图4. 反马氏氧化胺化机理的研究。图片来源：Nat. Chem.

作者还发现Pd(Ⅱ)催化中间体呈均相状态，通过Hammett研究，确定了吸电子基团可以增加氧化胺化反应的速率。这与氨钯化反应或C-H键活化的机理均是一致的。试剂的反应级数和Hammett研究都表明，烯烃和催化剂都参与了决速步。如果烯丙基C-H键活化为决速步骤，则可观察到动力学同位素效应，在标准的反应条件下，1a-d₂形成2a-d₂的K_H/K_D为1.0，表明1a-d₂参与的反应经历氨钯化过程而非C-H键活化。

图5. 氘代实验研究。图片来源：Nat. Chem.

接下来，作者试图区分反应经历了顺式氨钯化还是反式氨钯化。由于这一转化的立体化学结果不能通过考察烯烃异构化后产物的立体化学来确定，所以作者选择苯乙烯作为底物，该化合物不能发生烯烃异构化，只能得到相应的烯基酰亚胺产物（图5c）。(Z)-β-氘苯乙烯（1ag-d₁）在标准反应条件下生成2ag-d₁，氘代发生在邻苯二甲酰亚胺的α位，苯环α位的氘代率为13%。主要的异构体通过反式氨钯化和β-H消除得到。

图6. 可能的催化循环。图片来源：Nat. Chem.

基于以上实验结果，作者提出了可能的催化循环，[Pd]活性物种和高烯丙基苯1a发生配体交换后对端烯进行插入，发生反式氨钯化，接着进行β-H消除得到异构化的烯烃，再进行一次配体交换、氨钯化、β-H消除得到苯乙烯中间体2a，最后还原消除再生Pd(0)，进而氧化得到Pd(II)完成催化循环。

总结

Kami L. Hull教授课题组报道了钯催化烯烃反马氏选择性的aza-wacker反应，在该反应条件下，烯烃发生异构化，不饱和C-C双键迁移到分子中热力学最有利的位置。此外，作者还证明了该反应通过反式氨钯化反应进行。该工作是氧化胺化反应研究的重大进展，并实现了远程胺化。目前作者正探索如何捕获烷基钯物种以发展烯烃的双官能化反应。

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Palladium-catalysed anti-Markovnikov selective oxidative amination

Nat. Chem., 2018, 10, 333, DOI: 10.1038/NCHEM.2904

导师介绍

Kami L. Hull

http://www.x-mol.com/university/faculty/183