饶燏课题组在Cell Research发表利用靶向PROTAC技术克服临床一线药物Ibrutinib耐药的B细胞恶性肿瘤

清华大学药学院的饶燏（点击查看介绍）课题组与生科院的刘万里（点击查看介绍）课题组合作在细胞生物学国际知名期刊Cell Research 发表了最新的研究成果。该论文通过构建全新的BTK蛋白高效降解剂，克服了临床上B细胞恶性肿瘤由于BTK蛋白突变引起的对临床一线药物Ibrutinib的耐药性，新策略的靶向选择性远优于Ibrutinib，能够避免Ibrutinib产生的严重副作用。

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是B细胞恶性肿瘤的一种，2015年引起全球约23万人死亡，仅美国每年新增病例6万余人。自从2007年发现并经FDA批准，BTK共价抑制剂Ibrutinib一直是治疗多种非霍奇金淋巴瘤的一线用药，包括套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症。2016年，Ibrutinib的全球销售额是12.5亿美元。根据Abbvie公司预测，这一数字在2020年将飙升至50亿美元。尽管如此，最新的临床数据报道表明，针对Ibrutinib已经出现了严重的耐药性。由于BTK蛋白481位半胱氨酸突变为丝氨酸（C481S），使Ibrutinib的活性下降近500倍，临床数据已经证明这一突变是病人产生对Ibrutinib耐药的根本原因。另外，临床数据也报道了使用Ibrutinib治疗会产生严重的副作用，如大出血、严重腹泻等，大大制约了Ibrutinib作为临床一线药物的使用。

饶燏课题组通过构建全新的PROTAC小分子，招募E3泛素化连接酶靶向降解BTK蛋白。新构建的BTK蛋白降解剂可以在多种B细胞恶性肿瘤（套细胞淋巴瘤、弥散大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤）中以小于10 nM的药物浓度高效降解BTK蛋白。PROTAC小分子对BTK依赖的野生型人B细胞淋巴瘤（HBL-1）细胞的抑制活性与临床一线用药Ibrutinib相当。更为重要的是，新策略可以靶向降解C481S突变的BTK蛋白，克服B细胞恶性肿瘤BTK激酶由于C481S突变引起对临床一线药物Ibrutinib的耐药性。PROTAC小分子的选择性优于Ibrutinib，对于引起Ibrutinib严重副作用的靶点（EGFR、ITK、TEC等），即使在高浓度下也无降解或抑制活性。

该工作为基于PROTAC进行抗耐药B细胞恶性肿瘤的药物研发提供了重要信息，目前该团队正进一步开展此类新型化合物的开发工作。清华大学的饶燏教授和刘万里教授为该论文的共同通讯作者。饶燏课题组的博士生孙永汇、刘万里课题组的博士生赵兴旺、北京大学肿瘤医院的副研究员丁宁以及饶燏课题组的博士后高红英为该论文文并列第一作者。该研究得到国家自然科学基金以及国家重大新药创制项目的资助，同时也得到北京自然科学基金的大力支持。

该论文作者为：Yonghui Sun, Xingwang Zhao, Ning Ding, Hongying Gao, Yue Wu, Yiqing Yang, Meng Zhao, Jinseok Hwang, Yuqin Song, Wanli Liu & Yu Rao

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

PROTAC-induced BTK degradation as a novel therapy for mutated BTK C481S induced ibrutinib-resistant B-cell malignancies

Cell Res., 2018, 28, 779, DOI: 10.1038/s41422-018-0055-1

饶燏教授简介

饶燏，清华大学药学院教授；2007年于美国佐治亚大学化学系获博士学位，2007-2010年在纽约Memorial Sloan-Kettering Cancer Center从事博士后研究，2010年入职清华大学。

饶燏的研究领域是：（1）基于蛋白质降解技术的化学生物学研究；（2）抗感染疾病药物的开发；以通讯作者在国际权威杂志Cell Research、Angew. Chem. Int. Ed.、J. Med. Chem.、Chemical Science 等发表论文40余篇。现招聘化学生物学博士后1-2名，博士研究背景为生物学、药理学、医学或相关背景。

http://www.x-mol.com/university/faculty/17924