暨南大学药学院丁克教授团队获得与肿瘤免疫治疗相关的选择性CSF1R小分子抑制剂

巨噬细胞集落刺激因子受体（Colony stimulating factor-1 receptor, CSF1R）属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族。CSF1R及其配体CSF1的过表达广泛存在于各类实体肿瘤中，并在肿瘤恶性增殖、转移和微环境调控等方面发挥着重要的作用。CSF1R信号传导对巨噬细胞的分化和存活至关重要，并且对肿瘤中相关巨噬细胞的促进和免疫抑制功能起着关键的作用。研究表明，阻断CSF-1/CSF1R通路已证明可显著降低巨噬细胞在肿瘤部位的浸润，并减缓原发性肿瘤生长、减少肿瘤转移。因此，通过抑制CSF-1/CSF1R信号传导来抑制巨噬细胞的存活/活化已成为癌症免疫疗法的一种重要策略。然而，现有的CSF1R小分子抑制剂存在选择性较差的问题，处于早期研发阶段，迫切需要高活性和高选择性CSF1R抑制剂进入临床研究。

近日，暨南大学药学院的丁克教授（点击查看介绍）和陆小云研究员（点击查看介绍）采用合理的药物设计策略，成功设计了嘧啶并嘧啶酮类的新型CSF1R抑制剂，其中代表化合物3bw对CSF1R具有较好的结合亲和力（K_d= 4.5 nM）和激酶抑制活性（IC₅₀ = 3 nM），对EGFR具有较好的激酶选择性（IC₅₀ = 360 nM），并且对250种非突变型激酶都表现出良好的选择性。进一步的研究表明，3bw可剂量依赖地抑制耐药肿瘤细胞诱导的RAW264.7巨噬细胞迁移，并抑制巨噬细胞诱导的耐药肿瘤细胞增殖。3bw也表现出良好的体内药代动力学性质。该研究不仅为后续针对CSF1R的创新药物开发提供了活性先导分子，也为CSF1R抑制剂作为肿瘤免疫治疗提供了新的思路。

该研究得到国家自然科学基金，广东省、广州市和暨南大学等项目的资助。

该论文作者为：Qiuju Xun, Zhang Zhang, Jinfeng Luo, Linjiang Tong, Minhao Huang, Zhen Wang, Jian Zou, Yingqiang Liu, Yong Xu, Hua Xie, Zheng-Chao Tu, Xiaoyun Lu and Ke Ding

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Design, Synthesis, and Structure–Activity Relationship Study of 2-Oxo-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidines as New Colony Stimulating Factor 1 Receptor (CSF1R) Kinase Inhibitors

J. Med. Chem., 2018, 61, 2353, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01612

导师介绍

丁克

http://www.x-mol.com/university/faculty/27095

陆小云

http://www.x-mol.com/university/faculty/27132