近日,血液学领域核心期刊Heamatologica 在线发表了华东理工大学药学院黄瑾(点击查看介绍)课题组在白血病转化研究领域的新成果。急性白血病(AML)是儿童期发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。我国AML的发病率每年大约为3/10万~4/10万,并呈现逐年递增趋势。目前人们对于AML的治疗虽取得了一定的进展,但也面临着严峻的挑战。化疗药物可部分缓解AML的疾病进程,但往往产生广泛的耐药性。此外,长期化疗伴随着严重的毒副作用,为病人带来极大的痛苦。因此,人们亟需开发新型的治疗策略来提高AML病人的临床治疗效果。
精确靶向AML细胞早期分化障碍是AML治疗药物开发的一个重要策略。近年来,黄瑾课题组致力于探索新型AML分化调控蛋白并开展靶向创新药物开发工作。在该研究中,他们通过大规模的生物信息学分析发现,二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)与AML病人的疾病进程和不良预后密切相关。基因编辑工具CRISPR/Cas9介导的DHODH基因敲除可显著抑制AML细胞生长,诱导AML细胞分化并发生凋亡。他们还通过进一步的药物筛选发现,天然小分子补骨脂乙素(IBC)能有效抑制DHODH的活性,结合蛋白热稳定性测定、核磁共振波谱和等温滴定量热法等多种实验方法,证实了IBC可直接结合于DHODH,并通过抑制DHODH诱导AML细胞分化。口服IBC可有效抑制AML的肿瘤生长,并能在体内外有效增强AML对化疗药物阿霉素的敏感性。该研究成果不但证实了DHODH是AML分化的重要调控蛋白,从而为AML的分化治疗提供了全新的靶标,同时也为AML治疗药物的开发提供新的候选药物分子。
该工作主要由博士研究生吴荡和硕士研究生王万艳在黄瑾教授的指导下完成,并得到了上海药物研究所许叶春研究员、张乃霞研究员以及哈佛医学院程飞雄博士和华东师范大学卢伟强博士的大力协助。
该论文作者为:Dang Wu, Wanyan Wang, Wuyan Chen, Fulin Lian, Li Lang, Ying Huang, Yechun Xu, Naixia Zhang, Yinbin Chen, Mingyao Liu, Ruth Nussinov, Feixiong Cheng, Weiqiang Lu, Jin Huang
原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):
Pharmacologic inhibition of dihydroorotate dehydrogenase induces apoptosis and differentiation in acute myeloid leukemia cells
Haematologica, 2018, DOI: 10.3324/haematol.2018.188185
导师介绍
黄瑾
http://www.x-mol.com/university/faculty/17793
如果篇首注明了授权来源,任何转载需获得来源方的许可!如果篇首未特别注明出处,本文版权属于 X-MOL ( x-mol.com ), 未经许可,谢绝转载!