JACS封面：基于多氨基正交保护策略的复杂氨基糖的全合成

高密度修饰氨基糖是一类含有稀有脱氧氨基糖砌块和修饰基团的复杂糖类结构，结构高度复杂，化学合成极具挑战性。目前，这类结构的化学合成研究主要集中于稀有氨基脱氧单糖砌块的制备，而将其应用于高密度修饰氨基寡/多糖化学合成的报道较少。近日，江南大学生物工程学院糖化学与生物技术教育部重点实验室的尹健团队完成了类志贺邻单胞菌（Plesiomonas shigelloides）O51血清型脂多糖O-抗原三糖这一高密度修饰氨基糖的全合成。

致病菌细胞表面通常被各种糖链包裹，其结构与人体细胞表面糖链存在显著的差异，主要表现为含有稀有单糖结构和稀有糖环修饰基团。由于其结构的高度特异性及免疫应答的可靠性，细菌细胞表面的多糖是极具吸引力的研究靶点，广泛应用于感染性疾病的药物和疫苗开发的研究中。高密度修饰氨基糖是一类氨基含量和修饰化程度均极高的糖链结构，通常含有稀有的二氨基单糖砌块和稀有氨基修饰基团，如脒基、各种长链脂肪酰基和氨基酸基团等。这类多糖主要存在于一些常见致病菌细胞表面并被认为与致病菌的致病性存在关联。而对这一类细菌氨基糖开展相关生物活性的探索，依赖于得到的用于相关研究的纯品物质。提取法所得到的天然多糖存在结构不均一、杂质难以完全去除，且无法提供相应衍生物等问题，因此通过化学合成的方法得到结构明确的相关寡糖纯品，将为致病菌致病性的研究、新型抗菌药物的开发、新型糖类疫苗的研发提供基础。

发现于1947年的类志贺邻单胞菌不仅是导致国际旅行者重度腹泻的常见致病菌，还可引起一系列严重的肠道外感染，尤其易于感染儿童和有潜在疾病的成年人，其中脓毒症和脑膜炎具有极高的致死率。目前，对于该致病菌感染的治疗手段依赖于抗生素治疗，而不断提高的耐药性使类志贺邻单胞菌感染的治疗愈发困难。令人担忧的是，全球范围内尚无类志贺邻单胞菌的疫苗注册上市，随着国际化交流日益密切，开发有效的类志贺邻单胞菌疫苗就显得尤为重要。在诸多已报道结构的类志贺邻单胞菌细胞表面的多糖中，O51血清型的O-抗原多糖结构因具有高度的结构特异性而受到关注。该多糖结构由一个氨基三糖重复单元组成：[→4)-β-D-GlcpNAc3NHbA-(1→4)-α-L-FucpAm3OAc-(1→3)-α-D-QuipNAc-(1→]，包含两个氨基二脱氧己糖和一个二氨基二脱氧己糖醛酸结构，而结构中的氨基分别被乙酰基、乙脒基（acetamidino，Am）和D-3-羟基丁酰基（D-3-hydroxybutyryl，Hb）修饰。作为极具代表性的高密度修饰氨基糖，其结构中三个单糖砌块均为稀有氨基脱氧糖，且四个氨基分别组装着三种不同修饰的基团，对于这一结构的全合成需要进行整体性的路线设计，包括保护基团的选择、修饰基团引入时机的选择、糖基化反应的效率与选择性等关键环节。

江南大学团队针对结构中的三个稀有氨基脱氧糖，分别以廉价易得的D-葡萄糖、D-葡萄糖胺和L-岩藻糖为原料，通过烯糖加成完成D-奎诺糖胺砌块和L-岩藻糖胺砌块中氨基的引入，通过3位两次转位实现了2,3-二氨基葡萄糖醛酸砌块中氨基的引入。在随后的糖苷化反应中，他们利用溶剂效应、非参与邻基作用，高立体选择性地完成了二糖的合成。以2,3-二酰胺葡萄糖醛酸作为糖基供体合成三糖过程中，3号位酰胺键的参与作用导致供体发生分子内环化，无法顺利进行糖苷化反应。当以3-叠氮-2-酰胺葡萄糖醛酸作为糖基供体时，作者还对二糖受体中岩藻糖2号位氨基和3号位羟基的保护基进行设计，以便在三糖结构中选择性组装修饰基团。

他们设计并制备了一系列二糖受体进行糖苷化反应，确定三氯乙氧羰基可作为岩藻糖氨基保护基，发现岩藻糖4位羟基亲核性受到电化学效应的影响，当以供电子基团萘亚甲基作为3号位羟基保护基时所得到的二糖受体可顺利完成三糖的合成。该三糖结构中的正交保护体系保证了3-羟基丁酰基和乙脒基的选择性组装，顺利完成了目标三糖的合成，整个合成过程共计52步反应。此外，为了在后期研究中探索稀有基团乙脒基的生物活性，该团队还利用共同中间体合成了无乙脒基的乙酰氨基三糖衍生物。

该研究从简单的单糖出发，通过对合成路线精心设计，化繁为简地完成了目标三糖的合成，为其他高密度修饰的复杂寡糖合成提供了重要的借鉴。相关研究成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上，并被选为当期的封面之一。该研究受到德国马普学会“International Partner Group”项目的资助，论文的第一作者博士研究生秦春君在CSC-DAAD中德合作PPP项目的资助下，于德国马克斯-普朗克胶体与界面研究所进行为期一年的联合培养，尹健教授和Peter H. Seeberger教授为论文的通讯作者。

该论文作者为：Chunjun Qin, Benjamin Schumann, Xiaopeng Zou, Claney L. Pereira, Guangzong Tian, Jing Hu, Peter H. Seeberger, Jian Yin

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Total synthesis of a densely functionalized Plesiomonas shigelloides serotype 51 aminoglycoside trisaccharide antigen

J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 3120, DOI: 10.1021/jacs.8b00148