钯催化酰基氟化物的脱羰三氟甲基化反应

羧酸及其衍生物来源丰富、化学性质相对稳定、成本较低，因而成为有机合成中常用的原料之一。该类化合物广泛存在于天然产物及生物活性分子中，高选择性地将羧酸转化为其他官能团日渐成为人们致力研究的课题。将氟原子或含氟基团引入有机分子中可以显著改变相应母体的物理及化学性质，由此在医药、农用化学品和材料化学的研究引入极大的重视。通过Pd⁰/Pd^II的催化过程在有机分子中引入三氟甲基在过渡金属催化的交叉偶联反应中十分具有挑战性，其主要原因在于，L_nPd^II(Ar)(CF₃)中间体很难发生还原消除生成ArCF₃，这一步也仅在少数配体如Xantphos和dfmpe的参与下方能完成，且都需要达到化学计量，很难实现催化负载量的过程。除此之外，反应体系中往往需要加入化学计量的氟盐来促进转金属化过程，加入的氟盐引入极少量的水汽都会破坏整个催化体系。

近日，德国亚琛工业大学的Franziska Schoenebeck教授课题组在Angew. Chem. Int. Ed. 上发表文章，报道了第一例钯催化酰基氟化物的脱羰官能化反应，用以合成三氟甲基芳香烃(ArCF₃)。该反应基于Pd/Xantphos催化体系，首次将Xantphos配体用于催化三氟甲基化，转金属化过程中的氟负离子来源于底物，无需加入外源氟化物。这篇文章也被评为当期的VIP文章。

图1. Pd(0)/Pd(II)催化的三氟甲基化反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者设想利用羧酸衍生物的脱羰/三氟甲基化策略来规避Pd⁰/Pd^II催化三氟甲基化的过程中面临的难题。酸性的氟化物与Pd⁰源反应会直接产生Pd^II-F中间体，是唯一不需要外加氟源可形成Pd^II中间体的过程由此避免了产生对反应体系不利的CF₃^-。Tomislav Rovis等人发展了过渡金属催化下酰基氟化物与有机锌试剂的偶联，反应得到相应的酮类产物。尽管羧酸及其衍生物的脱羰反应已得到广泛的研究，但迄今为止还没有关于酰基氟化物成功脱羰的工作报道。作者在以往的工作中报道了从羧酸出发直接制备酰基氟化物的工作，他们尝试将酰基氟化物进一步用于脱羰官能化转化。

作者选择4-苯基苯甲酰氟1a作为模板底物，以[(cinnamyl)PdCl]₂作为钯催化剂、Xantphos作为配体，虽然Xantphos在三氟甲基化反应中效果一般，但能有效地促进Pd(II)中间体的还原消除。反应以TMSCF₃作为三氟甲基来源，以甲苯作为溶剂，能得到15%的2a；选用TESCF₃作为三氟甲基来源，加入催化量的K₃PO₄，产率有所提高。他们还将该体系用于氯代芳香烃或者溴代芳香烃的三氟甲基化，反应没有相应的ArCF₃生成，说明酰基氟化物在反应中具有关键的作用。得到优化条件后，作者对底物的适用范围进行了考察，苯环上含有烷基、烷氧基、氟、三氟甲基等官能团时，反应都能顺利得到相应的ArCF₃，产率中等至良好。萘基（1i）和喹啉基（1l）酰氟底物参与反应也能取得中等的产率。

图2. 底物适用性的考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者还尝试了从芳基羧酸出发，依序先形成酰基氟化物，随后发生脱羰、三氟甲基化，选定的三种羧酸底物先在(Me₄N)SCF₃的作用下，以DCM作为溶剂反应2 h，得到酰基氟化物1，接着在标准条件下发生三氟甲基化反应得到ArCF₃ 2，产率中等。

图3. 两步依序将芳基羧酸转化为三氟甲基芳香烃2。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

结合理论计算的数据，作者也提出了可能的反应机理。酰基氟化物先对Pd(0)催化剂进行氧化加成，随后可能经历两种反应历程。如果先脱羰再发生转金属化，即A途径，ΔG为27.3 kcal•mol^-1；如果先转金属化再进行脱羰，即B途径，ΔG为17.4 kcal•mol^-1。由此说明，相比于PhCO-[Pd(II)]-F，PhCO-[Pd(II)]-CF₃中间体更容易发生脱羰过程，反应更倾向于通过B途径进行。最终Ph-[Pd(II)]-CF₃还原消除得到三氟甲基苯产物4。

图4. 反应可能的机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者还考察了不同反应温度对产物比例的影响，当体系温度从145 ℃升到180 ℃时，脱羰后三氟甲基化的产物2a与苯基三氟甲基酮产物4a的比例增大，由此也佐证反应极有可能按照B途径进行，即先发生转金属化再脱羰，脱羰过程与温度密切相关。

图5. 反应温度对产物比例的影响。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

——总结——

Franziska Schoenebeck教授课题组报道了第一例钯催化酰基氟化物的脱羰三氟甲基化反应。该反应基于Pd/Xantphos催化体系，转金属化过程中的氟负离子来源于底物，无需加入外源氟化物，也是首次将Xantphos配体用于催化三氟甲基化反应。通过理论计算和控制实验，作者还提出反应极有可能经历先转金属化、再脱羰的机理。虽然该工作的底物适用性有限，反应的产率仍需要进一步提高，但这种将酰基氟化物转化为三氟甲基芳香烃的方法为三氟甲基化反应开辟了一条新的途径。

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Palladium‐Catalyzed Decarbonylative Trifluoromethylation of Acid Fluorides

Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 15, 4073, DOI: 10.1002/anie.201800644