基于特异性分子设计及合成的阿尔茨海默氏鼠脑中Cu+及pH的同时在体分析

注：文末有作者科研思路分析

随着人口老龄化的日趋严重，阿尔茨海默氏病（Alzheimer's disease, AD）作为一类老年发病率高的神经退行性疾病备受国际社会的关注。然而，AD的发病机制复杂，至今尚未阐明。研究表明，金属离子特别是Cu⁺和pH两者均和AD的病理过程息息相关。一方面，Cu²⁺在β淀粉样纤维的组装和神经毒性中有着重要的作用，而Cu⁺可诱发氧分子还原成O₂^-和H₂O₂等活性氧物质，导致氧化损伤。另一方面，活性氧的过量产生会导致pH降低，而脑环境的酸化会进一步加剧氧化应激的发生。因此，发展适用于鼠脑中Cu⁺和pH同时检测的分析方法对于解析两者在AD脑疾病中的作用具有重要的意义。

近日，华东师范大学的田阳教授（点击查看介绍）课题组建立了一种可同时检测Cu⁺及pH的比率型分析方法，并成功实现了两者在AD鼠脑中的在体分析。他们首先通过调节配体分子中的烷基链长、聚芳基结构及取代基的位置，合成了一系列对Cu⁺选择性检测的识别配体，并系统研究了碳管表面NS4结构和Cu⁺电化学行为的关系，最终基于其电流密度更高、电位更负，筛选了NS4-C₁作为识别配体用于后续Cu⁺的检测。随后，他们将pH选择性响应的萘醌分子（AQ）及性能稳定的参比分子ABTS共组装于碳纳米管表面，建立了一种Cu⁺和pH同时高选择性分析的比率型电化学分析新方法。该传感器选择性好、准确度高。基于此，他们成功测定了AD鼠脑中皮层、海马以及纹状体三个脑区中Cu⁺及pH的准确含量，首次观察到相比于正常鼠而言，AD鼠脑中Cu⁺的含量增加了1.8倍，而pH变化不大。

相关研究成果发表在Angewandte Chemie International Edition 上，论文的第一作者为华东师范大学的博士后刘炜和博士生董辉，共同通讯作者为田阳教授和张立敏副教授。

该论文作者为：Wei Liu, Hui Dong, Limin Zhang, Yang Tian

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Development of an Efficient Biosensor for the In Vivo Monitoring of Cu⁺ and pH in the Brain: Rational Design and Synthesis of Recognition Molecules

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 16328, DOI: 10.1002/anie.201710863

导师介绍

田阳

http://www.x-mol.com/university/faculty/49547

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A：我们课题组一直致力于氧化应激相关的分子在鼠脑中在体分析新方法的研究和建立。针对鼠脑中测定环境复杂、干扰众多、物质相互转换、体内外测定环境差异大等关键科学问题，我们建立了一系列鼠脑中O₂^-、Cu²⁺、半胱氨酸等高选择性、高灵敏度、高准确度的在体分析新方法（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 10471; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 127, 14259; Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 8129; Anal. Chem., 2015, 87, 2931; Anal. Chem., 2013, 85, 418; Anal. Chem., 2016, 88, 2113; Biosens. Bioelectron., 2013, 43, 101）。基于这些研究，我们发现Cu²⁺在AD鼠脑中的含量明显高于正常鼠，意味着金属Cu的含量失衡和AD的致病机理密切相关。而Cu具有氧化态（Cu²⁺）及还原态（Cu⁺）两种形式，彼此可分别在脑中还原性物质（如抗坏血酸、半胱氨酸等）及氧化性物质（如氧分子）的作用下互相转换。因此，全面和准确地获悉Cu在AD病理过程中的作用和分子机制需要我们进一步建立一种高效的Cu⁺在体分析的方法。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：该研究中最大的挑战主要体现在两点：一是如何合理设计及合成Cu⁺的高选择性识别配体，并实现对Cu⁺在界面电化学行为的调控；二是如何合理地构筑双分子在体分析体系，避免双分子识别信号和内参比信号的交叉干扰，同时解决鼠脑测定中高选择性、高灵敏度、高准确度的巨大挑战。更重要的是，这项研究涉及多学科交叉，需要有机合成、传感设计、病理模型构建等多方面知识的储备。而我们团队在前期的研究工作中丰富的研究经验为课题的顺利开展奠定了良好的基础。