理论计算与化学合成，锦上添花还是雪中送炭？——从一篇Science合成工作说开去

副标题：铱催化的高选择性分子内C-H键酰胺化反应合成γ-内酰胺

一直以来，发现新的化学反应是合成化学家的使命，除了极少的反应来自意外发现外，大多数反应则依赖于化学家的知识和经验及大量的实验筛选。影响反应的因素有很多，如底物及催化剂的结构、反应溶剂、温度等，化学家不可能每种因素逐一尝试，因此这种基于经验试凑法的传统反应发现过程不仅需要耗费大量的资源，而且往往还会产生遗漏。近十年来，理论计算化学发展迅速，在实验探索的基础上，化学家常常会借助量子化学的方法计算反应的路径、过渡态、中间体及活化能等，并以此提出新的或是验证已有的化学反应机理。虽然这种“先实验后计算”的研究模式有助于帮助化学家确定催化剂的作用、解释反应的选择性、获得反应的热力学和动力学数据，提升工作的完整性和论文的质量。但在不少人看来，在化学合成研究中理论计算也只是起到了“锦上添花”的作用。倘若能通过“先计算后实验”的研究模式设计新反应、新催化剂和优化已有的反应，必将帮助化学家大幅提高反应成功的可能性和效率，降低时间和试剂的消耗。特别是对于一些常规方法难以实现的反应，如果理论计算能指导化学家找到了解决问题的突破口，那么它的作用无疑就变成了“雪中送炭”。

将有机分子中大量存在的C-H键直接转化为C-C键和C-X键而不涉及预官能团化过程，符合原子经济性、绿色环保和可持续发展的原则，也是基于碳氢化合物催化合成研究领域最重要、最具挑战性的课题之一。含氮杂环化合物广泛存在于活性天然产物、药物和农药中，其合成一直备受化学家的关注。近几十年来，金属氮宾参与分子内的C-H键直接胺化反应取得了很大的进展，并成为高效构建含氮杂环化合物主要的方法之一。该反应通常先将亲核性的胺化试剂氧化，生成亲电性的氮宾前体，随后与过渡金属催化剂形成的金属氮宾可插入分子内的C-H键，构建多种含C-N键的5-6元杂环化合物，如磺内酰胺、噁唑烷酮、吲哚、吲哚啉、吡咯烷、咔唑等化合物。目前，利用该方法合成环状酰胺化合物如γ-内酰胺仍然面临着诸多困难，主要原因在于反应中的酰基氮宾中间体（RC(O)N=M）易发生库尔提斯重排反应（Curtius rearrangement reaction）生成氰酸酯。

最近，韩国科学技术院（KAIST）的Sukbok Chang（点击查看介绍）和Mu-Hyun Baik（点击查看介绍）等研究者在Science 上报道了金属氮宾参与的分子内C-H键直接胺化策略合成γ-内酰胺化合物的最新进展。通过理论计算和机理研究，他们设计了一类新颖的五甲基环戊二烯基Ir(III)催化剂，可促进羧酸衍生的1,4,2-二噁唑-5-酮化合物优先通过分子内C(sp³)/C(sp²)-H键酰胺化反应生成多种γ-内酰胺化合物。该方法还可成功用于氨基酸衍生物和其他活性生物分子的后期官能团化。

图1. 以羰基氮宾作为前体实现C-H键的酰胺化来合成含氮杂环。图片来源：Science

为了揭开该反应背后的秘密，作者首先使用三种不同的二噁唑化合物与N,C-螯合的Cp*Ir(III)金属试剂I混合进行化学计量实验。芳香基取代的化合物1和2分别经过消除丙酮和CO₂，与I作用生成金属氮宾，随后可发生分子内苄位三级C-H键插入反应得到相应的异吲哚啉酮3，并且分离出反应中间体III。令人意外的是，含有脂肪链的化合物4形成氮宾后却插入C-Ir键得到同金属配体发生C-N键偶联的产物IV。基于以上结果，作者基于密度泛函理论（DFT）对化合物4与金属试剂I的三种可能反应途径进行了计算。如图B所示，C-N偶联和Curtius重排具有相似的反应活化能，分别为9.1 kcal/mol和9.6 kcal/mol，而C-H键插入的活化能较高，为12.0 kcal/mol。由于N-N键（39 kcal/mol）和O-N键（50 kcal/mol）的解离能要比C-N键（73 kcal/mol）低得多，形成N-N键和O-N键要比C-N键困难，因此作者认为将Ir络合物中的N,C-螯合型配体更换为N,N-或N,O-螯合型配体，可使C-N键偶联反应得到有效的抑制。此外，他们又对反应中金属氮宾和三种反应过渡态中Ir原子上的部分电荷进行了计算，结果表明，只有C-H键插入反应的过渡态VI-TS3与金属氮宾的Ir上部分电荷相同（0.4 vs. 0.39），而Curtius重排反应的过渡态VI-TS2的Ir上部分电荷（0.27）存在明显降低。他们认为这一结果可以作为影响反应途径的指标，使用富电性的配体调节Ir的电性可避免Curtius重排反应发生。基于以上两点推测，作者设计了一系列N,N-或N,O-螯合的Cp*Ir(III)催化剂，结果表明，使用甲氧基取代双氮配体螯合的XIII或XIV作为催化剂，NaBAr^F₄为阴离子试剂，化合物4能在温和条件和较短时间内以大于97%的产率生成分子内C-H键酰胺化的产物5，而异氰酸酯6的产率则控制在5%以下。

图2. 基于化学计量实验、DFT理论计算的催化剂设计。图片来源：Science

接下来，作者通过羧酸与羟胺反应生成羟肟酸，进一步通过插羰环化合成了一系列1,4,2-二噁唑-5-酮化合物，并对N,N-配体螯合的XIII或XIV催化剂促进1,4,2-二噁唑-5-酮化合物的分子内C(sp³)-H键插入/酰胺化反应进行了考察，其中底物中的C(sp³)-H键可以是一、二、三级C-H键，也可以是苄基、烯丙基、炔丙基活化或非活化烷烃的C-H键。此外，使用N,O-配体螯合的Ir催化剂VIII时，芳基取代的1,4,2-二噁唑-5-酮化合物还可发生分子内Ar-H键插入胺化反应，以理想的区域选择性生成多种氧化吲哚和二氢喹啉酮产物。该方法还可适用于不同复杂分子的羧基转化，包括天然和非天然的氨基酸衍生物、生物活性分子等，反应具有优秀的区域选择性。

图3. 底物适用性的研究。图片来源：Science

图4. 氨基酸衍生物和生物活性分子的修饰。图片来源：Science

C-H键插入-胺化反应通常有两种机理：（1）单线态氮宾与C-H键发生协同插入；（2）氮宾先攫取H原子，随后与失去H原子的碳自由基结合。作者通过动力学同位素实验、基于产物22的立体化学实验和产物34与34'的区域选择性实验，并结合DFT计算等方法证实该反应倾向于通过第一种途径发生。

图5. C-H键插入-胺化的机理。图片来源：Chem. Rev., 2017, 117, 9247

——总结——

Sukbok Chang和Mu-Hyun Baik等研究者在理论计算指导下精心设计的Ir催化剂实现了氮宾前体分子内C(sp³)/C(sp²)-H键的酰胺化反应，高效合成了氮上无保护基修饰的γ-内酰胺化合物。在基于理论计算化学的机理研究指导下，他们通过调节Cp*Ir(III)催化剂金属中心的电性和配位模式，有效地降低了C-H键酰胺化反应的能垒，抑制了C-N键偶联和Curtius重排副反应的发生。该反应条件温和，具有良好的底物适用范围和出色的选择性，并适用于多种复杂生物活性分子和氨基酸衍生物的后期官能团化。

该工作通过化学计量实验结合计算化学的方法对1,4,2-二噁唑-5-酮和金属Ir催化剂的反应进行研究，明确了催化途径中影响分子内C-H键酰胺化反应的因素和基本规律，提出了设计高效催化剂的重要条件和原则，解决了通过C-H键酰胺化反应合成γ-内酰胺的难题。这类计算化学导向的化学合成可大大减少传统实验模式中存在的原料浪费和大量时间耗费等问题，不仅有助于人们在分子层面对反应机理进行深入的认识，更有助于新反应、新催化剂的合理设计。毫无疑问，合成化学已不再是纯粹的实验科学。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Selective formation of γ-lactams via C–H amidation enabled by tailored iridium catalysts

Science, 2018, 359, 1016, DOI: 10.1126/science.aap7503

导师介绍

Sukbok Chang

http://www.x-mol.com/university/faculty/4491

Mu-Hyun Baik

http://www.x-mol.com/university/faculty/47857