Angew：铜催化喹啉的不对称烷基化

手性氮杂环化合物广泛存在于天然产物、药物分子、功能材料中，因此发展简单、高效的合成方法实现手性氮杂环化合物的构建具有非常重要的研究意义。但是，喹啉、吡啶等氮杂环化合物由于具有稳定性高、氮原子与金属配位性强等特点，要实现该类氮杂环的不对称修饰具有很大的挑战。目前，只有非常有限的几种方法可以实现氮杂环化合物的不对称官能化反应，例如过渡金属催化氮杂环卤化物与手性锌试剂、硼试剂的交叉偶联反应，或者通过氮杂环有机锂试剂与手性硼酸酯的偶联反应。该类方法的缺点在于需要使用化学计量的光学纯高活性的金属试剂，而这些试剂通常不易制备。相比之下，通过不对称催化的方法发展简单易得的原料来合成手性氮杂环化合物更具有重要的合成意义。

最近，日本理化学研究所的候召民教授课题组发展了基于手性环戊二烯的金属钪络合物，他们以简单易得的脂肪烯烃作为烷基化试剂，实现了吡啶2位的不对称烷基化反应。但是他们发展的方法还有几个问题需要完善：反应只能发生在2位取代的吡啶；喹啉底物不能参与反应；芳基取代的烯烃无法发生反应。这些问题需要进一步得到解决（图1）。

图1. 手性氮杂环化合物的合成

最近，新加坡国立大学的Ge Shaozhong（点击查看介绍）课题组通过氮杂环氧化活化的策略，结合氢化铜化学，以简单易得的芳基烯烃作为烷基化试剂，实现了喹啉、吡啶等氮杂环化合物2位的不对称烷基化反应。反应条件温和、底物适用范围广（图2），对于不同取代基修饰的芳基烯烃以及喹啉、吡啶等氮杂环都具有很好的反应效率，反应的立体选择性大部分都在90%以上，为高效合成手性氮杂环化合物提供了一条新的合成途径。

图2. 底物拓展

该反应还在低催化剂的条件下放大到克量级规模，产物的产率和立体选择性可以得到很好的保持。随后，他们进行了氘代跟踪实验，利用Ph₂SiD₂还原喹啉氮氧化物，发现在喹啉2位引入0.4个氘；2-d-喹啉氮氧化物引入反应中，产物中没有引入氘元素；在标准条件下，反应使用Ph₂SiD₂作为还原剂，在甲基位引入0.94个氘。一系列的氘代标记实验表明，反应过程可能经历了氢化铜催化的过程（图3）。

图3. 克量级的反应和氘代实验

基于以往相关工作的报道和一些初步的氘代实验，作者提出了如下可能的催化循环（图4）：一价铜与硅烷反应生成一价氢化铜物种；该物种对烯烃立体选择性地插入，生成手性的烷基铜中间体；该中间体与喹啉氮氧化物加成，生成中间体B。在途径I中，中间体B发生芳构化，得到产物和CuOH，而CuOH与硅烷反应，再生氢化铜物种；此外，他们也不能排除途径II，中间体B也可能直接与硅烷反应，再生氢化铜物种和中间体C，C发生芳构化得到最终产物。

图4. 反应的催化循环

相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上，于松杰博士是该论文的第一作者。该研究得到新加坡教育部、新加坡国立大学基金的大力支持。

该论文作者为：Songjie Yu, Hui Leng Sang, Shaozhong Ge

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Enantioselective Copper-Catalyzed Alkylation of Quinoline N-Oxides with Vinylarenes

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 15896, DOI: 10.1002/anie.201709411

导师介绍

Ge Shaozhong

http://www.x-mol.com/university/faculty/4375