多种策略调控花生四烯酸代谢网络用以控制炎症相关疾病

炎症是生物组织对有害刺激做出的响应。当炎症失控时，会导致多种急、慢性疾病，如类风湿性关节炎、哮喘及动脉粥样硬化等。炎症同许多其他复杂疾病一样，涉及多种分子乃至整个生物网络的功能异常。然而，传统上用于治疗炎症相关疾病的非甾体类抗炎药物（NAIDS）不能合理地调控炎症网络中的多种靶标，因此在治疗过程中会打破生物网络的平衡，导致毒副作用，甚至危及病人生命。

为应对这一挑战，北京大学化学与分子工程学院来鲁华教授课题组提出了针对生物网络状态进行药物研发的策略，以从整体上将炎症相关的花生四烯酸代谢网络从疾病状态调整为健康状态，并发展了多种适用于生物调控的药物设计方法。这些研究工作为发展更有效和安全的抗炎药物提供了新的思路。近期，来鲁华教授课题组应邀在《化学研究述评》（Accounts of Chemical Research2015, 48, 2242）杂志上发文综述该课题组在花生四烯酸网络定量数学模型的建立、多靶标药物设计策略及潜在抗炎药物分子发现等方面的贡献。

通过文献调研以及分析实验数据，来鲁华教授课题组成功构建了人类中性粒细胞与血管中花生四烯酸代谢网络的数学模型。该模型可以定量模拟炎症的发生与发展，并成功预测了已知药物的效用和毒副作用。基于该网络模型，来鲁华教授课题组发展了设计多靶标最优药物治疗方案的计算方法（MTOI）。MTOI具有两个功能，一是可以确认疾病相关的关键蛋白并预测相应的治疗方案；二是设计安全高效的多靶标治疗方案。其中一些方案通过实验验证具有比单靶标药物更好的治疗效果。

图a 简化的花生四烯酸网络模型；图b 不同网络调控策略及效果

单一化合物结合多个靶标蛋白的多靶标药物相较于组合用药具有多种优点。来鲁华教授课题组发展了一系列多靶标药物设计方法，并成功地发现了多种多靶标抑制剂。传统中药包含有多种不同有效成分，通过与多个靶标相互作用来达到对疾病生物网络调控的效果，这与基于系统物学的多靶标调控策略不谋而合。利用已建立的炎症网络数学模型与分子对接方法，该课题组揭示了多种中药材与中药方剂抗炎效用的分子机制。最近，来鲁华教授课题组发展了蛋白质别构效应分子的发现策略，成功设计了15-脂氧合酶等靶标蛋白的激活剂。激活剂的应用可以在促进内源抗炎分子的生成，并可以通过与其它靶标抑制剂的组合用药来更有效地调控整个花生四烯酸代谢网络状态。

http://dx.doi.org/10.1021/acs.accounts.5b00226