路易斯酸催化芳基炔烃和丙烯酸酯的选择性[2+2]-环加成和去芳构化串联反应

注：文末有本文科研思路分析

由价廉易得的化学原料，在温和的反应条件下，选择性的构建具有较大张力的小环体系或者高度官能化的多环体系一直是有机合成研究者的目标。含有芳香基和酯基的四元环衍生物和高度官能化的十氢化萘衍生物是其中的典型代表（图1）。四元环是天然产物中比较常见的结构，较大的环张力使得其可以很容易的转化为其他的有机合成中间体，然而同样的原因也使得其制备相对比较困难。很多天然产物中含有十氢化萘骨架结构，这类结构的构建通常是通过分子内或分子间的Diels-Alder反应实现的。但是相应的反应原料常常需要通过多步反应才能获得，而且该反应的立体选择性也很难控制。

图1. 含有高度官能化十氢化萘和四元环骨架的天然产物

近日，南京工业大学先进化学制造研究院（IAS）的罗德平教授（点击查看介绍）和沈志良教授（点击查看介绍）团队报道了由常见的化学原料芳基炔烃和丙烯酸酯反应选择性合成环丁烯衍生物和高度官能化的十氢化萘衍生物的方法（图2）。在由三价铟和三甲基溴硅烷（TMSBr）原位生成的“组合路易斯”催化下，芳炔可以和丙烯酸酯通过分子间的[2+2]-环加成反应生成环丁烯衍生物，同时该产物可以很方便的转化为天然产物中常见的带有苯基和酯基取代基的环丁烷衍生物。此外，在水存在的条件下，相同的组合路易斯催化剂可以催化苯乙炔和丙烯酸酯发生串联的去芳构化反应生成多取代的十氢化萘衍生物。

图2. 组合路易斯酸催化的选择性[2+2]-环加成和去芳香化串联反应

罗德平教授和沈志良教授团队长期致力于研究和发展铟化学相关的有机合成方法学，并将其运用于天然产物和具有生物活性化合物的合成。研究发现由三价铟和三甲基溴硅烷组成的“组合路易斯酸”可以有效地促进芳基炔烃和丙烯酸酯衍生物之间的[2+2]-环加成反应得到相应的环丁烯产物。有趣的是，单独使用三价铟或三甲基溴硅烷作为反应催化剂时，完全没有目标产物生成。通过一系列的反应条件优化发现，使用In(tfacac)₃和三甲基溴硅烷作为催化剂可以获得最好的反应产率。运用此组合催化剂可以方便的制备得到一系列带有不同取代基的环丁烯衍生物。该环丁烯产物是很有用的有机合成中间体，例如在酸或者氧气的条件下，其可以发生选择性开环反应生成具有合成价值的1,4或1,5-二羰基化合物。 此外在氢气和钯/碳的作用下，环丁烯产物可以高对映选择性的还原为环丁烷。通过香港城市大学的Hajime Hirao教授和Kazuki Doitomi博士对上述[2+2]-环加成反应的实验和理论计算研究发现：铟催化剂和三甲基溴硅烷可以形成一种新的路易斯酸——组合路易斯酸，其酸性明显比单一的铟催化剂或三甲基溴硅烷强。该组合路易斯酸可以更好的活化丙烯酸酯，从而促进[2+2]-环加成反应的进行。

图3. 组合路易斯酸催化的芳烃和丙烯酸酯间的[2+2]-环加成反应

当使用的反应底物芳基乙炔的苯环4位有取代基时，在水存在的条件下，研究人员发现此时的主要产物是两种十氢化萘衍生物：前者带有苯乙烯取代基（a），而后者具有桥环结构（b）（图4）。通过理论计算和一系列的机理实验研究表明，这两种产物中的十氢化萘环系均由原位生成的溴代苯乙烯（int-1）和丙烯酸酯之间的Diels-Alder 反应获得。在此反应过程中，苯环的芳香性被完全破坏从而得到十氢化萘中间体（int-2)。当具有很高反应活性的int-2和另一分子的芳基乙炔发生串联反应会生成产物a；而如果该中间体和另一分子的丙烯酸酯反应则得到产物b。值得注意的是，由于破坏苯环的芳香性需要较高的能量，通常此类的去芳构化Diels-Alder反应需要较高的反应温度或者使用十分活泼的烯烃。而本反应在室温下即可顺利进行，而且反应原料也是活性相对较低的丙烯酸酯。此外，本反应具有很好的立体选择性，尽管产物中有多个新生成的手性中心，但是最终得到的都是单一的非对映异构体产物。

图4. 组合路易斯酸催化的芳烃和丙烯酸酯的去芳香化串联反应及机理

综上所述，罗德平教授和沈志良教授团队报道了组合路易斯酸催化的芳炔和丙烯酸酯类化合物反应选择性合成环丁烯衍生物和高度官能化的十氢化萘衍生物的方法，并且通过实验和理论计算对反应机理进行了详细的研究。该团队还在继续发展此类组合路易斯酸催化的相关有机合成方法学，并将继续报道相应的研究进展。

这一研究成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上，文章的第一作者为沈亮博士。

该论文作者为：Liang Shen, Kai Zhao, Kazuki Doitomi, Rakesh Ganguly, Yong-Xin Li, Zhi-Liang Shen,* Hajime Hirao, and Teck-Peng Loh*

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Lewis Acid-catalyzed Selective [2+2]-Cycloaddition and Dearomatizing Cascade Reaction of Aryl Alkynes with Acrylates

J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 13570-13578, DOI: 10.1021/jacs.7b07997

导师介绍

罗德平

http://www.x-mol.com/university/faculty/48473

沈志良

http://www.x-mol.com/university/faculty/48474

科研思路分析

Q：这项研究的最初目的是什么？或者说想法是怎么产生的？

A： 如上文中所述，我们研究团队的一个重要研究方向是发展铟催化的新颖的有机合成方法学，并将其运用在天然产物和具有生物活性的小分子的合成中。带有芳香基团和酯基取代的环丁烷是天然产物中常见的骨架，路易斯酸催化芳基炔烃和丙烯酸酯之间的[2+2]-环加成反应是很容易的想到的直接的合成此类结构的方法。但是通过文献调查，我们发现基本上没有此类反应的报道，说明该反应可能需要活性比较特殊的路易斯酸催化剂。在之前我们课题组关于铟化学的研究中，我们已经观察到铟试剂和三甲基溴硅烷的联合使用可以大大的增强铟试剂的酸性。因此，我们就尝试用组合路易斯酸来催化[2+2]-环加成，如我们所愿，我们最终顺利的得到了预期的产物。

Q：在研究中过程中遇到的最大挑战在哪里？

A：本项研究中有两个比较大的挑战。首先是环丁烯产物的纯化和保存。环丁烯由于其较大的环张力导致其不稳定，因此很容易在分离纯化的过程中分解，从而导致反应的分离产率不高。最后我们通过不断的尝试发现光照和氧气是该类化合物分解的主要原因，需要通过比较快速的柱层析方法分离，将其溶解在没有氧气的二氯甲烷中，避光低温可以较长时间的储存。 另一个比较大的挑战是关于串联去芳香化反应的机理研究。我们查找文献推测了数条可能的反应机理，最后通过一系列的机理研究实验和计算化学的研究将其一一排除，最终得到了文中我们认为最合理的反应机理。

Q：本项研究成果最有可能的重要应用有哪些？哪些领域的企业或研究机构最有可能从本项成果中获得帮助？

A：首先我们发展的[2+2]-环加成反应可以提供一种方便快捷的合成带有苯基和酯基取代的环丁烷或环丁烯类化合物的方法。如上文中所述，很多具有生物活性的天然产物和药物分子都具有该类型的结构。此外，串联的去芳构化反应可以一步合成复杂的多环体系，也可以为活性化合物的筛选提供更多的选择。因此，我们的工作有可能应用于药物研发中。