Nat. Chem.：着眼中间体氧化态，加速Ir催化的C-H键芳基化

近年来，过渡金属催化的C-H键活化逐渐成为构建C-Ar键的重要方法。然而该类方法常面临着反应温度较高、需要使用过量添加剂等问题。通常情况下，C-H键的芳基化过程经由协同的金属化-去质子化活化C-H键、转金属化并还原消除得到C-C键偶联的芳基化产物。然而，该类反应中的催化剂往往仅实现了反应前期的优化，形成的转金属化[C−Mⁿ−Ar]物种往往较为稳定，难以发生还原消除。其中一种可行的方案是提高金属中心的氧化态，降低其电子密度来促进还原消除过程的发生，但与此同时又会影响C-H键对过渡金属氧化加成的效率。为此人们设想，仅选择性地氧化转金属化后的中间体形成高价态的金属物种可能会解决这一问题，但将这一设想有效用于催化反应的例子并不多见。

最近，韩国科学技术院（KAIST）的Mu-Hyun Baik（点击查看介绍）与Sukbok Chang（点击查看介绍）等研究者在理论计算的指导下，以[Cp*IrCl₂]₂作为催化剂，将芳基甲酰胺邻位C-H键活化并转金属化后的Ir(III)中间体选择性氧化为Ir(IV)物种，还原消除的能垒降低了近19 kJ/mol，由此加速了还原消除的过程，实现了室温条件下芳基硅酯对芳基甲酰胺的邻位C-H键芳基化，并通过实验与理论计算推测反应可能的机理。相关工作发表在Nature Chemistry 上。

图1. 过渡金属催化芳基C-H键芳基化的反应过程。图片来源：Nat. Chem.

图2. Ir催化芳基甲酰胺邻位C-H键的芳基化。图片来源：Nat. Chem.

利用芳基重氮盐作为亲电芳基化试剂设计Ir(III)催化芳基C-H键的芳基化反应是研究选择性氧化转金属化后活性中间体的理想选择。Cp*Ir(III)可作为高活性的催化剂实现芳基C-H键活化并转金属化形成相应的Ir(III)物种，但该中间体即便在剧烈的条件下实现还原消除过程也十分困难。如果可以选择性地将Ir(III)中间体氧化为Ir(IV)或Ir(V)物种则可能解决这一问题。图3概括了作者对该类反应的研究思路。通过一系列的探索，他们最终选择芳基甲酰胺1a作为底物，在[Cp*IrCl₂]₂和AgNTf₂作为催化剂、Cu(OAc)₂作为添加剂参与转金属化过程的条件下，使用芳基硅酯2a作为芳基化试剂、AgF作为氧化剂，能以71%的收率得到1a邻位芳基化的产物3a。反应过程中，作者分离得到了中间体Ia和IIa，后者的结构通过X射线单晶衍射表征结加以确认。IIa在AgF的氧化作用下能以86%的产率得到目标产物。实验c和d则分别证实了Cu(OAc)₂和AgF在转金属和氧化诱导还原消除中起到的关键作用。

图3. 转金属和氧化诱导还原消除实现芳基甲酰胺邻位C-H键芳基化反应的研究。图片来源：Nat. Chem.

为了对该C-H键芳基化反应及氧化诱导还原消除的机理得到系统的认识，作者结合实验和计算手段进行了一系列的研究。基于Hammond假设的DFT计算证实了Ir(IV)–aryl和Ir(V)–aryl的还原消除比Ir(III)–aryl更为容易。

图4. 理论计算Ir(III)–aryl、Ir(IV)–aryl和Ir(V)–aryl中间体发生还原消除所需的能量。图片来源：Nat. Chem.

作者继续对计算结果进行佐证，主要对还原消除可能经历的两种路径进行考察，一种可能是反应过程中发生Ir(IV)-aryl物种的还原消除，另一种则是Ir(V)-aryl物种发生还原消除。他们通过循环伏安法（CV）和电子顺磁共振（EPR）两种表征手段对以上两条可能的反应路径进行验证，其结果证实了反应可能经历Ir(IV)物种。

图5. 氧化诱导还原消除过程可能经历的Ir中间体。图片来源：Nat. Chem.

基于以上的结果，作者提出了如下可能的机理：在Cp*Ir(III)催化剂的作用下，芳基甲酰胺1发生C-H键活化形成Ir(III)中间体I，经转金属化形成Ir(III)中间体II，II经氧化剂AgF氧化得到Ir（IV）物种，随后发生还原消除得到目标产物和Ir(II)物种。该中间体在Ag(I)的氧化作用下重生Ir(III)催化剂，由此构成催化循环。

图6. Ir(III)催化芳基甲酰胺C-H键芳基化可能的机理。图片来源：Nat. Chem.

最后，作者使用芳基硅酯作为芳基化试剂，对酰胺底物的适用范围进行了考察。不同芳基甲酰胺及烯基酰胺底物均可以在室温下顺利地参与反应，具有良好的产率。多种官能团如溴、氯、氟、三氟甲基等也可以对反应很好地兼容。除此之外，作者还实现了叔丁酰基保护的苯胺、二氢吲哚等含有其他导向基团的底物C-H键的芳基化。

图7. Ir催化芳基硅酯作为芳基化试剂实现C-H键芳基化反应的底物拓展。图片来源：Nat. Chem.

——总结——

Mu-Hyun Baik与Sukbok Chang教授等人通过实验与理论计算对反应可能的机理进行验证，发展了基于氧化诱导还原消除策略，选择性地将转金属化后的Ir(III)中间体氧化为Ir(IV)物种，加速了还原消除的过程，实现了芳基甲酰胺邻位C-H键的芳基化反应。反应具有良好的底物适用性，官能团兼容性好。该工作证实了选择性改变催化反应中间体的氧化态可有效调控催化的效率，为高效设计其他过渡金属参与的催化反应提供了重要的借鉴。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Iridium-catalysed arylation of C–H bonds enabled by oxidatively induced reductive elimination

Nat. Chem., 2017, DOI: 10.1038/nchem.2900

导师介绍

Mu-Hyun Baik

http://www.x-mol.com/university/faculty/47857

Sukbok Chang

http://www.x-mol.com/university/faculty/4491