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Ni催化叔碳砜的Suzuki-Miyaura反应构建季碳中心

Suzuki-Miyaura交叉偶联反应是形成C-C键非常重要的方法,广泛用于生物活性分子、材料、染料和天然产物的合成。目前为止,人们已发展了许多仲碳亲电试剂参与的C-C键偶联反应来合成叔碳产物,然而叔碳亲电试剂发生Suzuki-Miyaura交叉偶联的例子却十分少见。叔碳亲电试剂发生氧化加成时速率较慢,反应过程中极易发生β-H消除,成为发展该类反应的两大制约因素。然而季碳中心广泛存在于天然产物和药物分子中,寻求有效的方法实现该类结构的构建具有十分重要的意义。


为此,人们发展了从不同的二级烯丙基亲电试剂出发,在过渡金属催化剂的参与下发生亲核取代形成相应季碳中心。2013年,美国加州理工学院的Gregory Fu教授以三级溴代烷烃作为亲电试剂,在Ni催化剂的作用下与芳基硼酸发生Suzuki-Miyaura偶联实现季碳中心的构建。2016年,特拉华大学的Mary Watson教授从乙酸三级烷基酯出发,在手性配体的参与下完成了相应的不对称合成。最近,加拿大女王大学Cathleen Crudden日本名古屋大学Masakazu Nambo等研究者基于前期发展的叔碳砜亲电试剂实现了Ni催化剂参与的三级苄基砜、烯丙基砜与芳基环三硼氧烷的Suzuki-Miyaura偶联,其中BrettPhos以及Doyle发展的膦配体在脱砜偶联中发挥了重要的作用,相关工作发表在Journal of the American Chemical Society 上。

图1. Suzuki-Miyaura交叉偶联反应合成含有季碳中心的化合物。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


在以往的工作中,作者从甲基砜出发,分别以溴代芳香烃、碘代芳香烃作为芳基化试剂依序实现了甲基砜的α-二芳基化,随后再与芳基硼酸进一步发生Suzuki-Miyaura交叉偶联过程得到三芳基甲烷产物。然而,α-烷基取代的甲基砜底物能否顺利发生偶联过程仍旧未知。


作者首先选择二甲基(萘基)甲基苯基砜1a作为模板底物,以Ni(COD)2作为催化剂前体,对芳基亲核试剂、配体的种类以及碱的用量进行了详细的考察。他们发现在相同的条件下,芳基环三硼氧烷作为亲核试剂的反应效果要好于芳基硼酸。随后他们固定芳基环三硼氧烷,考察不同种类配体对反应的影响,BrettPhos(L2)与Doyle发展的膦配体L3脱颖而出。作者还设计了空白对照实验,证实了Ni催化剂和配体不可缺少。

图2. 反应条件的筛选。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


在最优条件下,作者对底物的适用范围进行了考察,首先固定1a作为叔碳砜亲电试剂,考察不同芳基环三硼氧烷对反应结果的影响。绝大多数取代基的电性和位置对反应的影响较小,都能以良好到优秀的产率得到目标产物。然而,芳香环对位修饰-OCF3、-COOMe和Cl原子时,L2作为配体时反应不能有效地发生,需将配体换作L3提高催化效率。此外,贫电子的杂芳香基环三硼氧烷无法参与偶联反应。

图3. 芳基环三硼氧烷底物的适用性考察。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


作者又对叔碳砜亲电底物1的Ar取代基和R1、R2取代基进行了考察,富电子及位阻较大的芳香体系对该反应可以很好地兼容,芳香杂环取代的砜,如6-喹啉砜也能参与反应,但是产率只能达到30%。单芳香环取代的砜作为底物时反应不能进行。R1R2同时为烷基取代基,或其中一个为芳基取代基时,反应均可以顺利地进行,最高产率可达到92%。作者还考察了芳基乙烯基二烷基砜类底物的反应情况,配体L3参与反应时结果好于配体L2

图4. 叔碳砜亲电底物的适用性考察。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


作者还尝试利用该方法对维生素D受体调节剂的合成进行研究。苄基砜6发生双乙基化得到叔碳砜亲电中间体7,接着发生Suzuki-Miyaura交叉偶联反应,以65%的产率得到88进行甲基保护基消除得到中间体9,随后发生羧基甲酯化、酚羟基对2-叔丁基环氧乙烷亲核开环以及酯基水解,以三步71%的收率得到维生素D受体调节剂产物。

图5. 维生素D受体调节剂的合成。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


——总结——


Cathleen Crudden和Masakazu Nambo等研究者报道了Ni催化三级苄基砜、烯丙基砜与芳基环三硼氧烷的Suzuki-Miyaura偶联反应,以良好至优秀的收率合成了结构多样化的包含季碳的产物。叔碳砜亲电试剂可以从甲基苯基砜出发,通过简单的烷基化过程轻松制备。该方法还可用于复杂生物活性分子的合成。作者将继续对该反应的机理进行深入研究,并进一步发展其不对称转化的过程,实现季碳手性中心的高效构建。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Preparation of Quaternary Centers via Nickel-Catalyzed Suzuki–Miyaura Cross-Coupling of Tertiary Sulfones

J. Am. Chem. Soc., 2017, DOI: 10.1021/jacs.7b10855


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