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外消旋轴手性3-烯基吲哚酮类衍生物的高度区域、非对映和对映选择性去消旋化

通过手性催化剂高效构建多手性化合物是当今有机化学的一个研究热点。由于在构建多手性化合物的过程中,随着手性中心的增加,相应的立体异构体也会成倍增加,如果化合物中存在烯烃官能团,也会增加立体选择性的难度。特别是对于一步简单反应构建多手性中心化合物的反应,难度更大。在Jørgensen的两例报道中,采用了手性脯氨醇类衍生物作为小分子催化剂实现了4-取代环己烯衍生物的动态动力学拆分。但是在该报道中,立体选择性高度依赖于4位取代基的大小。因此,发展一种高效催化剂实现轴手性化合物的动态动力学拆分反应具有重要意义。


四川大学冯小明教授(点击查看介绍)、林丽丽教授(点击查看介绍)团队根据课题组特色催化剂体系设计并合成了具有轴手性的底物(±)-2a,将其运用与直接插烯Michael反应当中,并成功实现了一步简单Michael反应构建多个手性中心,同时非常好的控制了烯烃的顺反选择性


作者以查尔酮1a和(±)-2a为起始原料,DMAP为碱,3 Å分子筛作为添加剂,在L-PiPr2/Sc(OTf)3的催化下能够以59%的收率和中等的立体选择性得到目标产物(Z )-3aa。为了进一步提高反应的立体选择性,系统地考察了手性双氮氧配体和不同的碱,最终建立了最优的反应条件:L-PiPh/Sc(OTf)3作为手性催化剂,DABCO为碱,3 Å分子筛作为添加剂,能够以92%的收率和98/2的非对映选择性,95% ee 的对映选择性得到产物(Z )-3aa (Table 1)。


Table 1. Optimization of the reaction conditionsα


在最优的条件下,作者考察了查尔酮类底物的普适性,都能够得到很好的结果。同时,作者也对反应进行了克级规模放大,结果能够得到保持(Table 2)。紧接着,在最优条件下对3-烯基吲哚酮类衍生物进行了普适性的考察,均能够得到非常好的结果,立体选择性完全不受对位取代基大小的限制(Table 3)。


Table 2. Substrate scope about substituted chalcones 1α


Table 3. Substrate scope about substituted racemic 3-(4-alkylcyclohexylidene)indolin-2-ones 2α


为了揭示反应历程,研究者首先进行了控制实验。实验表明在催化条件下,轴手性化合物(±)-2a经历了动态动力学过程,同时底物1a2a之间的π-π相互作用对反应影响显著(Scheme 1)。根据已有的报导,1a2a都能够很好的与L-PiPh/Sc(OTf)3作用,为了揭示催化剂活化了哪一个底物,作者在HRMS实验中只检测到了[L-PiPh+Sc3++2a-H+]2+的分子离子峰,当加入碱以后该分子离子峰明显增强,同时还检测到了[DABCO+H+]+的分子离子峰。从而说明了L-PiPh/Sc(OTf)3和DABCO能够促进2a的烯醇化以及中间体[L-PiPh+Sc3++2a-H+]2+的存在。基于以上控制实验和HRMS实验,以及通过构象分析提出了该反应可能的机理(Scheme 2)。首先,消旋的轴手性化合物2在手性催化剂和碱的共同作用下得到烯醇式中间体(s-trans-(S)、s-cis-(R)、s-trans-(R)、s-cis-(S)),并且能够通过单键旋转相互转化,从而实现消旋化合物2的动态动力学拆分。由于底物与底物,底物与催化剂之间的位阻作用,结合产物单晶的绝对构型,推断出反应按照过渡态TS-IV进行,得到目标产物。

Scheme 1. Control experiments


Scheme 2. X-ray structure of compound 3da and the proposed mechanism。


作者通过轴手性化合物的设计与合成,在手性催化剂的作用下成功实现了一步简单Michael反应构建多手性中心化合物。同时,通过控制实验和HRMS实验证实了该反应是一个动态动力学拆分过程。这一研究结果近期发表在Chemical Communications 上,文章的第一作者是四川大学的博士研究生梅红江


该论文作者为:Hongjiang Mei, Lili Lin, Lifeng Wang, Li Dai, Xiaohua Liu, Xiaoming Feng

原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Highly regio-, diastereo- and enantioselective deracemization of axially chiral 3-alkylideneoxindoles

Chem. Commun., 2017, 53, 8763-8766, DOI: 10.1039/C7CC05164F


导师介绍

冯小明

http://www.x-mol.com/university/faculty/12766

林丽丽

http://www.x-mol.com/university/faculty/12812


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