Chem：“巨型”纳米分子，要看卤鎓离子

“纳米”分子，怎么能算是“巨型”呢？其实“大”或“小”是个相对的概念，相对于甲烷分子来说，范德华直径在1.1纳米左右的富勒烯C₆₀绝对算是个“巨人”了；但富勒烯如果和一些蛋白质、DNA相比，又会显得比较渺小。除了基于共价键的巨型分子，自然界中还有很多分子通过非共价相互作用构建功能性巨型结构。受此启发，科学家们也合成了不少基于非共价键相互作用的纳米结构，希望推动它们在分子纳米技术领域的应用。在过去的二十年里，利用非共价相互作用构建纳米尺度的空间结构，也成了一个非常热门并具有挑战性的研究方向。1997年，Atwood和MacGillivray等人报道了一项很具开创性的工作（Nature, 1997, 389, 469-472），他们发现六个间苯二酚杯芳烃分子可以自组装成分子胶囊（图1），单晶结构表明超分子中包含60个氢键，内部空腔体积约1400  Å³。从那之后，基于杯芳烃及其衍生物的分子胶囊相继被报道，包括通过金属-配体配位而构建的巨型纳米球（> 4纳米），相比之下，通过氢键相互作用构建的超分子胶囊就相对较小。

图1. 六个间苯二酚杯芳烃氢键自组装而成的六聚分子胶囊。图片来源：Nature

卤键（Halogen bonding，XB）也是一种非共价相互作用，在晶体工程、材料科学、药物化学、有机催化等领域有着重要的地位。与之相关的卤鎓离子（Halonium ions）是合成中众所周知的反应中间体和卤化试剂，但是它们在分子纳米结构的构建中是否也能发挥重要作用？近日，芬兰于韦斯屈莱大学Kari Rissanen课题组在Chem 杂志上发表论文，报道了一种完全基于卤键的纳米尺寸六聚分子胶囊。他们设计了一种吡啶官能化穴状配体（cavitand），先是六个穴状配体与十二个银离子自组装成一个金属超分子纳米胶囊，然后通过[N⋅⋅⋅Ag⁺⋅⋅⋅N]—[N⋅⋅⋅I⁺⋅⋅⋅N]阳离子交换反应由碘鎓离子代替银离子，得到完全由卤键连接的纳米胶囊结构。其直径为4.5纳米，内部空腔体积约为6850 ų（图2）。

图2. [N⋅⋅⋅Ag⁺⋅⋅⋅N]以及[N⋅⋅⋅I⁺⋅⋅⋅N]连接的六聚分子胶囊。图片来源：Chem

作者在间苯二酚杯芳烃的基础上，希望用亚乙基将其上端桥连起来以构建新的穴状配体（图3B）。为了形成与银离子配位的八面体六聚物，要保证穴状配体单体有适当的曲率和四个具有方向性的结合位点。除此之外，还需要有足够的柔性来调整相对于理想构型的偏差。作者利用分子模型进行了分析，发现如果桥连基团是亚甲基时（图3A），该单体整体相对较为刚性，空间构型不利于与银离子配位形成八面体的六聚分子；而如果用亚乙基连接（图3B），该单体相对较为柔性，空间构型有利于与银离子配位形成八面体的六聚分子。

图3. 亚甲基、亚乙基桥连的穴状单体以及其空间模型。图片来源：Chem

设计完成之后就是合成。作者利用Suzuki偶联反应合成了穴状配体单体1，1与对甲苯磺酸银以1：2的比例在氯仿中10分钟内就可以形成银离子配位六聚物2。然后加入碘单质，阳离子交换生成完全由卤键连接的分子胶囊3（图4）。过程总体来说相对简单。

图4：银离子配位分子胶囊2和全卤键连接分子胶囊3的合成路线。图片来源：Chem

然而，表征这种自组装超分子结构并不是一件易事。单晶固然可以准确无误地给出其结构信息，但是长出超分子单晶却并不容易。为了分析在溶液中或是气相中超分子的结构、组成、大小以及结合模式，往往需要结合二维扩散核磁和质谱。很遗憾，此文中作者并没有获得分子胶囊的晶体，所以只能依靠核磁和质谱分析。

二维核磁显示单体1的扩散系数为4.42 x 10^-10 m² s^-1，分子胶囊2的扩散系数在2.20 x 10^-10 m² s^-1，分子胶囊3的扩散系数在2.30 x 10^-10 m² s^-1（图4）.该数据印证了自组装而成的分子胶囊比单体的体积大很多，根据Stoke-Einstein方程，其对应的流体力学半径为1.9纳米，与理论计算得出的六聚物半径吻合（2.0纳米）。另外，正离子模式ESI-MS也观测到了分子胶囊所对应的峰（图5）。

图5. 1、2、3的¹H  NMR谱图和分子胶囊3的二维DOSY NMR谱图。图片来源：Chem

图6. 分子胶囊2和3的ESI-MS图。图片来源：Chem

——总结——

Kari Rissanen课题组通过精巧的设计构建了首个完全基于卤键的六聚分子胶囊，他们利用亚乙基桥连的穴状配体为八面体的形成提供了理想构型。将[N⋅⋅⋅Ag⁺⋅⋅⋅N]—[N⋅⋅⋅I⁺⋅⋅⋅N]阳离子交换反应运用在超分子系统中也非常具有新意。文中唯一的缺憾是没有获得单晶结构，但是作者使用了大量笔墨解析了分子胶囊的核磁和质谱数据，颇具说服力。这种合成相对简单、内部空腔体积大的分子胶囊在分子纳米技术领域有广阔的潜在应用空间，例如分子反应器、药物传递载体等。

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Nano-sized  I₁₂L₆  Molecular Capsules Based on the [N⋅⋅⋅I⁺⋅⋅⋅N] Halogen Bond

Chem, 2017, 3, 861-869, DOI: 10.1016/j.chempr.2017.08.010

（本文由PhillyEM供稿）