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Angew:手性方酰胺催化2-萘酚与吡唑啉酮衍生的酮亚胺的Domino反应

吡唑衍生物作为一种重要的含氮杂环化合物在医药及农产品中具有广泛的应用,除此之外还可用作配体在过渡金属参与的催化反应中发挥作用。5-吡唑啉酮衍生物是具有多个反应活性位点的含氮杂环化合物,其中N-1、C-4和5-OH具有亲核性,修饰这些位点可以得到多官能化以及手性的吡唑和吡唑啉酮衍生物。然而到目前为止,使用5-吡唑啉酮作为底物实现吡唑烷酮的不对称合成鲜有报道。


2015年,中科院大连化学物理研究所的周永贵研究员课题组报道了Pd催化3-三氟甲基-5-羟基吡唑的不对称氢化反应,5-羟基吡唑在Brønsted酸的作用下异构化为5-吡唑啉酮,该中间体可作为负氢受体高对映选择性地得到5-吡唑烷酮产物。2017年,德国亚琛工业大学Dieter Enders教授(点击查看介绍)基于5-吡唑啉酮C-4位的亲电活性,相继发展了5-吡唑啉酮参与的不对称Mannich反应及其衍生的酮亚胺参与的不对称Strecker反应。然而吡唑啉酮衍生的酮亚胺C-3和C-4位的亲电活性仍旧没有得到充分的探索应用。他们认为利用具有两个亲核位点的底物,如萘酚,可实现对酮亚胺的串联加成过程,这种氮杂Friedel-Crafts/N,O-缩醛化串联过程可用于对映选择性地构建吡唑烷酮修饰的二氢萘并呋喃化合物,其中吡唑烷酮含有两个相邻的四取代手性中心。二氢萘并呋喃和吡唑烷酮结构广泛存在于天然产物和药物分子中,然而其合成方法却非常少。最近,Dieter Enders教授和Pankaj Chauhan博士等人利用以上思路,报道了手性方酰胺催化2-萘酚与吡唑啉酮衍生的酮亚胺的Domino反应,高效及高对映选择性地合成了二氢萘并呋喃并吡唑烷酮产物。相关工作发表在Angewandte Chemie International Edition 上。

图1. 吡唑啉酮及其衍生的酮亚胺参与的反应。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


作者首先选择2-萘酚1a与吡唑啉酮衍生的酮亚胺2a作为模板底物对反应条件进行筛选。手性硫脲、方酰胺等许多有机分子催化剂都能实现高产率和高对映选择性的反应,最终综合产率、对映选择性和反应时间,作者得出最佳的反应条件是:1 mol%的方酰胺D作为催化剂、CH2Cl2作为溶剂于室温下进行,30 min后反应能以98%的产率、99%的对映选择性得到目标产物。

图2. 反应条件的筛选。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


在优化的反应条件下,作者对底物的普适性进行了考察,主要考察不同R1、R2和R3取代基对反应结果的影响,2-萘酚芳香环、N-1位N-苯基上取代基的位置及电性对反应结果无明显影响,都能以优秀的产率(95-98%)和对映选择性(97-98%)得到目标产物。R3换作异丙基时反应仍可以顺利地进行,但当R3为叔丁基时,反应受到空间位阻的影响无法进行,而当R3为苯基时,反应虽然可以得到相应的产物,但是后续的分离提纯非常困难。

图3. 底物适用范围的拓展。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


为了展示该氮杂Friedel-Crafts/N,O-缩醛化Domino反应的实用性,作者选择1a2a作为底物进行了克级规模的制备研究。反应的产率和对映选择性不受到任何影响,以96%的产率、> 99/1的非对映选择性和99%的对映选择性得到目标产物3a3a的绝对构型通过X射线单晶衍射表征加以确定。

图4. 克级扩大规模的制备和X射线单晶衍射结构。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


作者随后选择1-萘酚作为底物进行氮杂Friedel-Crafts/N,O-缩醛化Domino反应的初步尝试,然而却仅得到氮杂Friedel–Crafts反应的产物,作者推测造成这种反应性差异的原因在于2-萘酚和1-萘酚发生氮杂Friedel–Crafts反应后形成C-C键的旋转能垒不同,从而导致1-萘酚参与反应时无法进行后续N,O-缩醛化过程。

图5. 1-萘酚参与反应的底物适用性考察。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


作者随后还对其他富电子酚底物的适用性进行考察,芝麻酚6与3,4-二甲氧基苯酚8参与反应时具有良好的产率,但是产物的对映选择性却较低。

图6. 其他富电子酚类底物适用性的考察。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


——总结——


Dieter Enders教授报道了一种手性方酰胺催化的2-萘酚与吡唑啉酮衍生的酮亚胺参与的氮杂Friedel-Crafts/N,O-缩醛化Domino反应,高效及高对映选择性地构建了二氢萘并呋喃并吡唑烷酮结构。该反应的催化剂负载量低,反应条件温和,为进一步发展5-吡唑啉酮化学构建丰富多样的吡唑衍生物奠定了基础。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Squaramide-Catalyzed Asymmetric aza-Friedel–Crafts/N,OAcetalization Domino Reactions Between 2-Naphthols and Pyrazolinone Ketimines

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 15358, DOI: 10.1002/anie.201709224


导师介绍

Dieter Enders

http://www.x-mol.com/university/faculty/3670


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