Cough is the most common reason to visit a primary care physician, yet it remains an unmet medical need. Fatty acid amide hydrolase (FAAH) is an enzyme that breaks down endocannabinoids, and inhibition of FAAH produces analgesic and anti-inflammatory effects. Cannabinoids inhibit vagal sensory nerve activation and the cough reflex, so it was hypothesised that FAAH inhibition would produce antitussive activity via elevation of endocannabinoids. Primary vagal ganglia neurons, tissue bioassay, in vivo electrophysiology and a conscious guinea pig cough model were utilised to investigate a role for fatty acid amides in modulating sensory nerve activation in vagal afferents. FAAH inhibition produced antitussive activity in guinea pigs with concomitant plasma elevation of the fatty acid amides N-arachidonoylethanolamide (anandamide), palmitoylethanolamide, N-oleoylethanolamide and linoleoylethanolamide. Palmitoylethanolamide inhibited tussive stimulus-induced activation of guinea pig airway innervating vagal ganglia neurons, depolarisation of guinea pig and human vagus, and firing of C-fibre afferents. These effects were mediated via a cannabinoid CB2/Gi/o-coupled pathway and activation of protein phosphatase 2A, resulting in increased calcium sensitivity of calcium-activated potassium channels. These findings identify FAAH inhibition as a target for the development of novel, antitussive agents without the undesirable side-effects of direct cannabinoid receptor agonists. Fatty acid amide hydrolase inhibition as a target for the development of novel, safe antitussive therapy http://ow.ly/l4ZE30dbbB1

中文翻译：

---

靶向脂肪酸酰胺水解酶作为镇咳治疗的治疗策略

咳嗽是去看初级保健医生的最常见原因，但它仍然是一个未满足的医疗需求。脂肪酸酰胺水解酶 (FAAH) 是一种分解内源性大麻素的酶，抑制 FAAH 会产生镇痛和抗炎作用。大麻素抑制迷走神经感觉神经激活和咳嗽反射，因此假设 FAAH 抑制会通过升高内源性大麻素产生镇咳活性。初级迷走神经节神经元、组织生物测定、体内电生理学和有意识的豚鼠咳嗽模型被用来研究脂肪酸酰胺在调节迷走神经传入感觉神经激活中的作用。FAAH 抑制在豚鼠中产生镇咳活性，同时血浆中脂肪酸酰胺 N-花生四烯酰乙醇酰胺（anandamide）升高，棕榈酰乙醇酰胺、N-油酰乙醇酰胺和亚油酰乙醇酰胺。棕榈酰乙醇酰胺抑制咳嗽刺激诱导的豚鼠气道神经支配迷走神经神经元的激活、豚鼠和人类迷走神经的去极化以及 C 纤维传入神经的放电。这些作用是通过大麻素 CB2/Gi/o 偶联途径和蛋白磷酸酶 2A 的激活介导的，导致钙激活的钾通道对钙的敏感性增加。这些发现将 FAAH 抑制确定为开发新型镇咳剂的目标，而没有直接大麻素受体激动剂的不良副作用。脂肪酸酰胺水解酶抑制作为开发新型安全镇咳疗法的靶点 http://ow.ly/l4ZE30dbbB1 棕榈酰乙醇酰胺抑制咳嗽刺激诱导的豚鼠气道神经支配迷走神经神经元的激活、豚鼠和人类迷走神经的去极化以及 C 纤维传入神经的放电。这些作用是通过大麻素 CB2/Gi/o 偶联途径和蛋白磷酸酶 2A 的激活介导的，导致钙激活的钾通道对钙的敏感性增加。这些发现将 FAAH 抑制确定为开发新型镇咳剂的目标，而没有直接大麻素受体激动剂的不良副作用。脂肪酸酰胺水解酶抑制作为开发新型安全镇咳疗法的靶点 http://ow.ly/l4ZE30dbbB1 棕榈酰乙醇酰胺抑制咳嗽刺激诱导的豚鼠气道神经支配迷走神经神经元的激活、豚鼠和人类迷走神经的去极化以及 C 纤维传入神经的放电。这些作用是通过大麻素 CB2/Gi/o 偶联途径和蛋白磷酸酶 2A 的激活介导的，导致钙激活的钾通道对钙的敏感性增加。这些发现将 FAAH 抑制确定为开发新型镇咳剂的目标，而没有直接大麻素受体激动剂的不良副作用。脂肪酸酰胺水解酶抑制作为开发新型安全镇咳疗法的靶点 http://ow.ly/l4ZE30dbbB1 和 C 纤维传入神经的激发。这些作用是通过大麻素 CB2/Gi/o 偶联途径和蛋白磷酸酶 2A 的激活介导的，导致钙激活的钾通道对钙的敏感性增加。这些发现将 FAAH 抑制确定为开发新型镇咳剂的目标，而没有直接大麻素受体激动剂的不良副作用。脂肪酸酰胺水解酶抑制作为开发新型安全镇咳疗法的靶点 http://ow.ly/l4ZE30dbbB1 和 C 纤维传入神经的激发。这些作用是通过大麻素 CB2/Gi/o 偶联途径和蛋白磷酸酶 2A 的激活介导的，导致钙激活的钾通道对钙的敏感性增加。这些发现将 FAAH 抑制确定为开发新型镇咳剂的目标，而没有直接大麻素受体激动剂的不良副作用。脂肪酸酰胺水解酶抑制作为开发新型安全镇咳疗法的靶点 http://ow.ly/l4ZE30dbbB1 镇咳剂，没有直接大麻素受体激动剂的不良副作用。脂肪酸酰胺水解酶抑制作为开发新型安全镇咳疗法的靶点 http://ow.ly/l4ZE30dbbB1 镇咳剂，没有直接大麻素受体激动剂的不良副作用。脂肪酸酰胺水解酶抑制作为开发新型安全镇咳疗法的靶点 http://ow.ly/l4ZE30dbbB1