Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a devastating disease characterised by occlusive pulmonary vasculopathy. Activation of bone morphogenetic protein receptor 2 (BMPR2) signalling by FK506 (tacrolimus) reverses occlusive vasculopathy in rodent PAH models. Here, we determined the safety and tolerability of low-level FK506 therapy in stable PAH patients. We performed a randomised, double-blind, placebo-controlled, 16-week, single-centre, phase IIa trial in PAH patients with New York Heart Association functional class II/III symptoms using three FK506 target levels (<2, 2–3 and 3–5 ng·mL−1). 23 patients were randomised and 20 patients completed the trial. FK506 was generally well tolerated, with nausea/diarrhoea being the most commonly reported adverse event and no observation of line infections in patients on intravenous prostacyclin therapy. PAH patients had significantly lower BMPR2 expression in peripheral blood mononuclear cells versus healthy controls (n=13; p=0.005), which improved after FK506 treatment. While we observed that some patients responded with a pronounced increase in BMPR2 expression as well as improvement in 6-min walk distance, and serological and echocardiographic parameters of heart failure, these changes were not significant. Low-level FK506 is well tolerated and increases BMPR2 in subsets of PAH patients. These results support the study of FK506 in a phase IIb efficacy trial. Low-level FK506 (tacrolimus) is well tolerated in stable PAH and increases BMPR2 in subsets of patients http://ow.ly/t5c530cE1vx

中文翻译：

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FK506（他克莫司）治疗肺动脉高压的随机安慰剂对照安全性和耐受性试验

肺动脉高压（PAH）是一种以闭塞性肺血管病变为特征的破坏性疾病。FK506（他克莫司）激活骨形态发生蛋白受体 2 (BMPR2) 信号可逆转啮齿动物 PAH 模型中的闭塞性血管病变。在这里，我们确定了低水平 FK506 治疗在稳定 PAH 患者中的安全性和耐受性。我们使用三个 FK506 目标水平（<2、2-3）在纽约心脏协会功能性 II/III 级症状的 PAH 患者中进行了一项随机、双盲、安慰剂对照、16 周、单中心、IIa 期试验。和 3–5 ng·mL−1)。23 名患者被随机分配，20 名患者完成了试验。FK506 通常耐受性良好，恶心/腹泻是最常报告的不良事件，在接受静脉注射前列环素治疗的患者中未观察到管线感染。PAH 患者在外周血单核细胞中的 BMPR2 表达与健康对照相比显着降低（n=13；p=0.005），在 FK506 治疗后有所改善。虽然我们观察到一些患者的反应是 BMPR2 表达显着增加，6 分钟步行距离以及心力衰竭的血清学和超声心动图参数有所改善，但这些变化并不显着。低水平 FK506 耐受性良好，可增加 PAH 患者亚组中的 BMPR2。这些结果支持 FK506 在 IIb 期疗效试验中的研究。低水平 FK506（他克莫司）在稳定的 PAH 中具有良好的耐受性，并在部分患者中增加 BMPR2 http://ow.ly/t5c530cE1vx FK506处理后有所改善。虽然我们观察到一些患者的反应是 BMPR2 表达显着增加，6 分钟步行距离以及心力衰竭的血清学和超声心动图参数有所改善，但这些变化并不显着。低水平 FK506 耐受性良好，可增加 PAH 患者亚组中的 BMPR2。这些结果支持 FK506 在 IIb 期疗效试验中的研究。低水平 FK506（他克莫司）在稳定的 PAH 中具有良好的耐受性，并在部分患者中增加 BMPR2 http://ow.ly/t5c530cE1vx FK506处理后有所改善。虽然我们观察到一些患者的反应是 BMPR2 表达显着增加，6 分钟步行距离以及心力衰竭的血清学和超声心动图参数有所改善，但这些变化并不显着。低水平 FK506 耐受性良好，可增加 PAH 患者亚组中的 BMPR2。这些结果支持 FK506 在 IIb 期疗效试验中的研究。低水平 FK506（他克莫司）在稳定的 PAH 中具有良好的耐受性，并在部分患者中增加 BMPR2 http://ow.ly/t5c530cE1vx 低水平 FK506 耐受性良好，可增加 PAH 患者亚组中的 BMPR2。这些结果支持 FK506 在 IIb 期疗效试验中的研究。低水平 FK506（他克莫司）在稳定的 PAH 中具有良好的耐受性，并在部分患者中增加 BMPR2 http://ow.ly/t5c530cE1vx 低水平 FK506 耐受性良好，可增加 PAH 患者亚组中的 BMPR2。这些结果支持 FK506 在 IIb 期疗效试验中的研究。低水平 FK506（他克莫司）在稳定的 PAH 中具有良好的耐受性，并在部分患者中增加 BMPR2 http://ow.ly/t5c530cE1vx