Results from preclinical rodent studies during the last 20 years implicated glutamate neurotransmission in different brain regions in drug self-administration and rodent models of relapse. These results, along with evidence for drug-induced neuroadaptations in glutamatergic neurons and receptors, suggested that addiction might be treatable by medications that inhibit glutamatergic responses to drugs of abuse, drug-associated cues, and stressors. This idea is supported by findings in rodent and primate models that drug self-administration and relapse are reduced by systemic injections of antagonists of ionotropic glutamate receptors or metabotropic glutamate receptors (mGluRs) or orthosteric agonists of mGluR2/3. However, these compounds have not advanced to clinical use because of potential side effects and other factors. This state of affairs has led to the development of positive allosteric modulators (PAMs) and negative allosteric modulators (NAMs) of mGluRs. PAMs and NAMs of mGluRs, either of which can inhibit evoked glutamate release, may be suitable for testing in humans. We reviewed results from recent studies of systemically injected PAMs and NAMs of mGluRs in rodents and monkeys, focusing on whether they reduce drug self-administration, reinstatement of drug seeking, and incubation of drug craving. We also review results from rat studies in which PAMs or NAMs of mGluRs were injected intracranially to reduce drug self-administration and reinstatement. We conclude that PAMs and NAMs of mGluRs should be considered for clinical trials.

中文翻译：

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代谢型谷氨酸受体的新型变构调节剂对药物自我给药和复发的影响：临床前研究综述及其临床意义

过去 20 年的临床前啮齿动物研究结果表明，药物自我给药和啮齿动物复发模型中不同大脑区域的谷氨酸神经传递。这些结果以及谷氨酸能神经元和受体中药物诱导的神经适应的证据表明，成瘾可能可以通过抑制谷氨酸能对滥用药物、药物相关线索和压力源的反应的药物来治疗。这一想法得到啮齿动物和灵长类动物模型的支持，即通过全身注射离子型谷氨酸受体拮抗剂或代谢型谷氨酸受体 (mGluRs) 或 mGluR2/3 的正构激动剂可减少药物自我给药和复发。然而，由于潜在的副作用和其他因素，这些化合物尚未进入临床应用。这种情况导致了 mGluR 的正变构调节剂 (PAM) 和负变构调节剂 (NAM) 的发展。mGluRs 的 PAMs 和 NAMs，它们中的任何一个都可以抑制诱发谷氨酸盐的释放，可能适合在人体中进行测试。我们回顾了最近在啮齿动物和猴子中全身注射 mGluR 的 PAM 和 NAM 的研究结果，重点关注它们是否会减少药物自我给药、药物寻求的恢复和药物渴望的孵化。我们还回顾了大鼠研究的结果，其中 mGluR 的 PAM 或 NAM 被颅内注射以减少药物自我给药和恢复。我们得出结论，应考虑将 mGluR 的 PAM 和 NAM 用于临床试验。mGluRs 的 PAMs 和 NAMs，它们中的任何一个都可以抑制诱发谷氨酸盐的释放，可能适合在人体中进行测试。我们回顾了最近在啮齿动物和猴子中全身注射 mGluR 的 PAM 和 NAM 的研究结果，重点关注它们是否会减少药物自我给药、药物寻求的恢复和药物渴望的孵化。我们还回顾了大鼠研究的结果，其中 mGluR 的 PAM 或 NAM 被颅内注射以减少药物自我给药和恢复。我们得出结论，应考虑将 mGluR 的 PAM 和 NAM 用于临床试验。mGluRs 的 PAMs 和 NAMs，它们中的任何一个都可以抑制诱发谷氨酸盐的释放，可能适合在人类中进行测试。我们回顾了最近在啮齿动物和猴子中全身注射 mGluR 的 PAM 和 NAM 的研究结果，重点关注它们是否会减少药物自我给药、药物寻求的恢复和药物渴望的孵化。我们还回顾了大鼠研究的结果，其中 mGluR 的 PAM 或 NAM 被颅内注射以减少药物自我给药和恢复。我们得出结论，应考虑将 mGluR 的 PAM 和 NAM 用于临床试验。重点关注他们是否减少药物自我给药，恢复药物寻求，以及对药物渴望的潜伏。我们还回顾了大鼠研究的结果，其中 mGluR 的 PAM 或 NAM 被颅内注射以减少药物自我给药和恢复。我们得出结论，应考虑将 mGluR 的 PAM 和 NAM 用于临床试验。重点关注他们是否减少药物自我给药，恢复药物寻求，以及对药物渴望的潜伏。我们还回顾了大鼠研究的结果，其中 mGluR 的 PAM 或 NAM 被颅内注射以减少药物自我给药和恢复。我们得出结论，应考虑将 mGluR 的 PAM 和 NAM 用于临床试验。