BACKGROUND & AIMS The severity of sepsis can be linked to excessive inflammatory responses resulting in hepatic injury. P2X7 receptor activation by extracellular ATP (eATP) exacerbates inflammation by augmenting cytokine production; while CD39 (ENTPD1) scavenges eATP to generate adenosine, thereby limiting P2X7 activation and resulting in A2A receptor stimulation. We aim to determine how the functional interaction of P2X7 receptor and CD39 control the macrophage response, and consequently impact on sepsis and liver injury. METHODS Sepsis was induced by cecal ligation and puncture in C57BL/6 wild-type (WT) and CD39-/- mice. Several in vitro assays were performed using peritoneal or bone marrow derived macrophages to determine CD39 ectonucleotidase activity and its role in sepsis-induced liver injury. RESULTS CD39 expression in macrophages limits ATP-P2X7 receptor pro-inflammatory signaling. P2X7 receptor paradoxically boosts CD39 activity. Inhibition and/or deletion of P2X7 receptor in LPS-primed macrophages attenuates cytokine production and inflammatory signaling as well as preventing ATP-induced increases in CD39 activity. Septic CD39-/- mice exhibit higher levels of inflammatory cytokines and show more pronounced liver injury than WT mice. Pharmacological P2X7 blockade largely prevents tissue damage, cell apoptosis, cytokine production, and the activation of inflammatory signaling pathways in the liver from septic WT, while only attenuating these outcomes in CD39-/- mice. Furthermore, the combination of P2X7 blockade with adenosine A2A receptor stimulation completely inhibits cytokine production, the activation of inflammatory signaling pathways, and protects septic CD39-/- mice against liver injury. CONCLUSIONS CD39 attenuates sepsis-associated liver injury by scavenging eATP and ultimately generating adenosine. We propose boosting of CD39 would suppress P2X7 responses and trigger adenosinergic signaling to limit systemic inflammation and restore liver homeostasis during the acute phase of sepsis. Lay summary: CD39 expression in macrophages limits P2X7-mediated pro-inflammatory responses, scavenging extracellular ATP and ultimately generating adenosine. CD39 genetic deletion exacerbates sepsis-induced experimental liver injury. Combinations of a P2X7 antagonist and adenosine A2A receptor agonist are hepatoprotective during the acute phase of abdominal sepsis.

中文翻译：

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CD39 限制 P2X7 受体炎症信号并减轻败血症引起的肝损伤

背景和目的 败血症的严重程度可能与导致肝损伤的过度炎症反应有关。细胞外 ATP (eATP) 激活 P2X7 受体会通过增加细胞因子的产生来加剧炎症；CD39 (ENTPD1) 清除 eATP 以产生腺苷，从而限制 P2X7 激活并导致 A2A 受体刺激。我们的目标是确定 P2X7 受体和 CD39 的功能相互作用如何控制巨噬细胞反应，从而影响败血症和肝损伤。方法 在 C57BL/6 野生型 (WT) 和 CD39-/- 小鼠中通过盲肠结扎和穿刺诱导脓毒症。使用腹膜或骨髓来源的巨噬细胞进行了几项体外测定，以确定 CD39 外核苷酸酶活性及其在败血症诱导的肝损伤中的作用。结果 巨噬细胞中的 CD39 表达限制了 ATP-P2X7 受体促炎信号。P2X7 受体反常地增强 CD39 活性。在 LPS 引发的巨噬细胞中抑制和/或删除 P2X7 受体会减弱细胞因子的产生和炎症信号传导，并防止 ATP 诱导的 CD39 活性增加。脓毒症 CD39-/- 小鼠表现出更高水平的炎性细胞因子，并且表现出比 WT 小鼠更明显的肝损伤。药理学 P2X7 阻断在很大程度上防止了脓毒症 WT 的肝脏组织损伤、细胞凋亡、细胞因子产生和炎症信号通路的激活，同时仅减弱了 CD39-/- 小鼠的这些结果。此外，P2X7 阻断与腺苷 A2A 受体刺激的组合完全抑制细胞因子的产生，炎症信号通路的激活，并保护脓毒症 CD39-/- 小鼠免受肝损伤。结论 CD39 通过清除 eATP 并最终产​​生腺苷来减轻败血症相关的肝损伤。我们建议增强 CD39 将抑制 P2X7 反应并触发腺苷能信号传导以限制全身炎症并在脓毒症急性期恢复肝脏稳态。总结：巨噬细胞中的 CD39 表达限制了 P2X7 介导的促炎反应，清除细胞外 ATP 并最终产​​生腺苷。CD39 基因缺失加剧了败血症诱导的实验性肝损伤。P2X7 拮抗剂和腺苷 A2A 受体激动剂的组合在腹部脓毒症的急性期具有保肝作用。结论 CD39 通过清除 eATP 并最终产​​生腺苷来减轻败血症相关的肝损伤。我们建议增强 CD39 将抑制 P2X7 反应并触发腺苷能信号传导以限制全身炎症并在脓毒症急性期恢复肝脏稳态。小结：巨噬细胞中的 CD39 表达限制了 P2X7 介导的促炎反应，清除细胞外 ATP 并最终产​​生腺苷。CD39 基因缺失加剧了败血症诱导的实验性肝损伤。P2X7 拮抗剂和腺苷 A2A 受体激动剂的组合在腹部脓毒症的急性期具有保肝作用。结论 CD39 通过清除 eATP 并最终产​​生腺苷来减轻败血症相关的肝损伤。我们建议增强 CD39 将抑制 P2X7 反应并触发腺苷能信号传导以限制全身炎症并在脓毒症急性期恢复肝脏稳态。总结：巨噬细胞中的 CD39 表达限制了 P2X7 介导的促炎反应，清除细胞外 ATP 并最终产​​生腺苷。CD39 基因缺失加剧了败血症诱导的实验性肝损伤。P2X7 拮抗剂和腺苷 A2A 受体激动剂的组合在腹部脓毒症的急性期具有保肝作用。我们建议增强 CD39 将抑制 P2X7 反应并触发腺苷能信号传导以限制全身炎症并在脓毒症急性期恢复肝脏稳态。总结：巨噬细胞中的 CD39 表达限制了 P2X7 介导的促炎反应，清除细胞外 ATP 并最终产​​生腺苷。CD39 基因缺失加剧了败血症诱导的实验性肝损伤。P2X7 拮抗剂和腺苷 A2A 受体激动剂的组合在腹部脓毒症的急性期具有保肝作用。我们建议增强 CD39 将抑制 P2X7 反应并触发腺苷能信号传导以限制全身炎症并在脓毒症急性期恢复肝脏稳态。小结：巨噬细胞中的 CD39 表达限制了 P2X7 介导的促炎反应，清除细胞外 ATP 并最终产​​生腺苷。CD39 基因缺失加剧了败血症诱导的实验性肝损伤。P2X7 拮抗剂和腺苷 A2A 受体激动剂的组合在腹部脓毒症的急性期具有保肝作用。CD39 基因缺失加剧了败血症诱导的实验性肝损伤。P2X7 拮抗剂和腺苷 A2A 受体激动剂的组合在腹部脓毒症的急性期具有保肝作用。CD39 基因缺失加剧了败血症诱导的实验性肝损伤。P2X7 拮抗剂和腺苷 A2A 受体激动剂的组合在腹部脓毒症的急性期具有保肝作用。