Cystathionine β‐synthase (CBS) catalyzes the transsulfuration pathway and contributes, among other functions, to the generation of hydrogen sulfide. In view of the exceptionally high expression of CBS in the liver and the common interleukin‐6 pathway used in the regulatory systems of hydrogen sulfide and hepcidin, we speculate that CBS is involved in body iron homeostasis. We found that CBS knockout (CBS−/−) mice exhibited anemia and a significant increase in iron content in the serum, liver, spleen, and heart, along with severe damage to the liver, displaying a hemochromatosis‐like phenotype. A high level of hepatic and serum hepcidin was also found. A major cause of the systemic iron overload is the reduced iron usage due to suppressed erythropoiesis, which is consistent with an increase in interleukin‐6 and reduced expression of erythropoietin. Importantly, in the liver, absence of CBS caused both a reduction in the transcriptional factor nuclear factor erythroid 2–related factor‐2 and an up‐regulation of hepcidin that led to a decrease in the iron export protein ferroportin 1. The resulting suppression of iron export exacerbates iron retention, causing damage to hepatocytes. Finally, administration of CBS‐overexpressing adenovirus into CBS mutant mice could partially reverse the iron‐related phenotype. Conclusion: Our findings point to a critical role of CBS in iron homeostasis of the body, and the liver in particular; it is likely that a hemochromatosis‐like phenotype in patients can be induced by aberration not only in the expression of key molecules in the hepcidin pathway but also of those related to CBS. (Hepatology 2018;67:21‐35)

中文翻译：

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体内铁稳态需要胱硫醚β-合酶

胱硫醚 β-合酶 (CBS) 催化转硫途径，并有助于产生硫化氢等功能。鉴于肝脏中 CBS 的异常高表达以及硫化氢和铁调素调节系统中使用的常见白细胞介素 6 途径，我们推测 CBS 参与体内铁稳态。我们发现 CBS 敲除 (CBS-/-) 小鼠表现出贫血和血清、肝脏、脾脏和心脏中铁含量的显着增加，同时肝脏严重受损，表现出类似血色病的表型。还发现了高水平的肝脏和血清铁调素。全身铁过载的一个主要原因是由于红细胞生成受抑制而导致的铁用量减少，这与白细胞介素 6 的增加和红细胞生成素的表达减少一致。重要的是，在肝脏中，CBS 的缺失导致转录因子核因子红细胞 2 相关因子 2 的减少和铁调素的上调，导致铁输出蛋白铁转运蛋白 1 的减少。铁输出加剧铁潴留，对肝细胞造成损害。最后，将 CBS 过表达的腺病毒施用于 CBS 突变小鼠可以部分逆转铁相关表型。结论：我们的研究结果表明 CBS 在身体的铁稳态中起着关键作用，尤其是肝脏；不仅铁调素途径中关键分子的表达异常，而且与 CBS 相关的那些分子的表达异常，可能会诱导患者的血色病样表型。（肝病学 2018；67:21-35）CBS 的缺失导致转录因子核因子类红细胞 2 相关因子 2 的减少和铁调素的上调，导致铁输出蛋白铁转运蛋白 1 的减少。由此产生的铁输出抑制加剧了铁的保留，造成肝细胞损伤。最后，将 CBS 过表达的腺病毒施用于 CBS 突变小鼠可以部分逆转铁相关表型。结论：我们的研究结果表明 CBS 在身体的铁稳态中起着关键作用，尤其是肝脏；不仅铁调素途径中关键分子的表达异常，而且与 CBS 相关的那些分子的表达异常，可能会诱导患者的血色病样表型。（肝病学 2018；67:21-35）CBS 的缺失导致转录因子核因子类红细胞 2 相关因子 2 的减少和铁调素的上调，导致铁输出蛋白铁转运蛋白 1 的减少。由此产生的铁输出抑制加剧了铁的保留，造成肝细胞损伤。最后，将 CBS 过表达的腺病毒施用于 CBS 突变小鼠可以部分逆转铁相关表型。结论：我们的研究结果表明 CBS 在身体的铁稳态中起着关键作用，尤其是肝脏；不仅铁调素途径中关键分子的表达异常，而且与 CBS 相关的那些分子的表达异常，可能会诱导患者的血色病样表型。（肝病学 2018；67:21-35）将 CBS 过表达的腺病毒施用于 CBS 突变小鼠可以部分逆转铁相关表型。结论：我们的研究结果表明 CBS 在身体的铁稳态中起着关键作用，尤其是肝脏；不仅铁调素途径中关键分子的表达异常，而且与 CBS 相关的那些分子的表达异常，可能会诱导患者的血色病样表型。（肝病学 2018；67:21-35）将 CBS 过表达的腺病毒施用于 CBS 突变小鼠可以部分逆转铁相关表型。结论：我们的研究结果表明 CBS 在身体的铁稳态中起着关键作用，尤其是肝脏；不仅铁调素途径中关键分子的表达异常，而且与 CBS 相关的那些分子的表达异常，可能会诱导患者的血色病样表型。（肝病学 2018；67:21-35）