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Specific inhibition of NLRP3 in chikungunya disease reveals a role for inflammasomes in alphavirus-induced inflammation.
Nature Microbiology ( IF 28.3 ) Pub Date : 2017-Oct-01 , DOI: 10.1038/s41564-017-0015-4
Weiqiang Chen , Suan-Sin Foo , Ali Zaid , Terk-Shin Teng , Lara J. Herrero , Stefan Wolf , Kothila Tharmarajah , Luan D. Vu , Caryn van Vreden , Adam Taylor , Joseph R. Freitas , Rachel W. Li , Trent M. Woodruff , Richard Gordon , David M. Ojcius , Helder I. Nakaya , Thirumala-Devi Kanneganti , Luke A. J. O’Neill , Avril A. B. Robertson , Nicholas J. King , Andreas Suhrbier , Matthew A. Cooper , Lisa F. P. Ng , Suresh Mahalingam

Mosquito-borne viruses can cause severe inflammatory diseases and there are limited therapeutic solutions targeted specifically at virus-induced inflammation. Chikungunya virus (CHIKV), a re-emerging alphavirus responsible for several outbreaks worldwide in the past decade, causes debilitating joint inflammation and severe pain. Here, we show that CHIKV infection activates the NLRP3 inflammasome in humans and mice. Peripheral blood mononuclear cells isolated from CHIKV-infected patients showed elevated NLRP3, caspase-1 and interleukin-18 messenger RNA expression and, using a mouse model of CHIKV infection, we found that high NLRP3 expression was associated with peak inflammatory symptoms. Inhibition of NLRP3 activation using the small-molecule inhibitor MCC950 resulted in reduced CHIKV-induced inflammation and abrogated osteoclastogenic bone loss and myositis, but did not affect in vivo viral replication. Mice treated with MCC950 displayed lower expression levels of the cytokines interleukin-6, chemokine ligand 2 and tumour necrosis factor in joint tissue. Interestingly, MCC950 treatment abrogated disease signs in mice infected with a related arthritogenic alphavirus, Ross River virus, but not in mice infected with West Nile virus-a flavivirus. Here, using mouse models of alphavirus-induced musculoskeletal disease, we demonstrate that NLRP3 inhibition in vivo can reduce inflammatory pathology and that further development of therapeutic solutions targeting inflammasome function could help treat arboviral diseases.

中文翻译:

在基孔肯雅病中对NLRP3的特异性抑制揭示了炎性体在alphavirus诱导的炎症中的作用。

蚊子传播的病毒会引起严重的炎症性疾病,并且专门针对病毒引起的炎症的治疗方案有限。基孔肯雅病毒(CHIKV)是一种重新出现的甲病毒,在过去十年中引起了世界范围的多次疫情,它使人的关节发炎和严重的疼痛变得虚弱。在这里,我们显示了CHIKV感染激活了人类和小鼠的NLRP3炎性小体。从感染CHIKV的患者中分离出的外周血单个核细胞显示出NLRP3,caspase-1和白细胞介素18信使RNA的表达升高,并且使用CHIKV感染的小鼠模型,我们发现NLRP3的高表达与炎症峰值相关。使用小分子抑制剂MCC950抑制NLRP3激活可减少CHIKV诱导的炎症并消除破骨细胞源性骨丢失和肌炎,但不影响体内病毒复制。用MCC950处理的小鼠在关节组织中显示出较低的细胞因子白介素6,趋化因子配体2和肿瘤坏死因子的表达水平。有趣的是,MCC950处理可消除感染相关的致关节炎性阿尔法病毒Ross River病毒的小鼠的疾病征兆,但不会消除感染了西尼罗河病毒(一种黄病毒)的小鼠的疾病征兆。在这里,使用由甲病毒引起的肌肉骨骼疾病的小鼠模型,我们证明了NLRP3的体内抑制作用可以减少炎症病理,针对炎症小体功能的治疗解决方案的进一步开发可以帮助治疗虫媒病毒性疾病。但不影响体内病毒复制。用MCC950处理的小鼠在关节组织中显示出较低的细胞因子白介素6,趋化因子配体2和肿瘤坏死因子的表达水平。有趣的是,MCC950处理可消除感染相关的致关节炎性阿尔法病毒Ross River病毒的小鼠的疾病征兆,但不会消除感染了西尼罗河病毒(一种黄病毒)的小鼠的疾病征兆。在这里,使用由甲病毒引起的肌肉骨骼疾病的小鼠模型,我们证明了NLRP3的体内抑制作用可以减少炎症病理,并且针对炎症小体功能的治疗解决方案的进一步开发可以帮助治疗虫媒病毒性疾病。但不影响体内病毒复制。用MCC950处理的小鼠在关节组织中显示出较低的细胞因子白介素6,趋化因子配体2和肿瘤坏死因子的表达水平。有趣的是,MCC950处理可消除感染相关的致关节炎性阿尔法病毒Ross River病毒的小鼠的疾病征兆,但不会消除感染了西尼罗河病毒(一种黄病毒)的小鼠的疾病征兆。在这里,使用由甲病毒引起的肌肉骨骼疾病的小鼠模型,我们证明了NLRP3的体内抑制作用可以减少炎症病理,并且针对炎症小体功能的治疗解决方案的进一步开发可以帮助治疗虫媒病毒性疾病。有趣的是,MCC950处理可消除感染相关的致关节炎性阿尔法病毒Ross River病毒的小鼠的疾病征兆,但不会消除感染了西尼罗河病毒(一种黄病毒)的小鼠的疾病征兆。在这里,使用由甲病毒引起的肌肉骨骼疾病的小鼠模型,我们证明了NLRP3的体内抑制作用可以减少炎症病理,并且针对炎症小体功能的治疗解决方案的进一步开发可以帮助治疗虫媒病毒性疾病。有趣的是,MCC950处理可消除感染相关的致关节炎性阿尔法病毒Ross River病毒的小鼠的疾病征兆,但不会消除感染了西尼罗河病毒(一种黄病毒)的小鼠的疾病征兆。在这里,使用由甲病毒引起的肌肉骨骼疾病的小鼠模型,我们证明了NLRP3的体内抑制作用可以减少炎症病理,并且针对炎症小体功能的治疗解决方案的进一步开发可以帮助治疗虫媒病毒性疾病。
更新日期:2017-08-28
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