Mendelian randomization (MR) is a burgeoning field that involves the use of genetic variants to assess causal relationships between exposures and outcomes. MR studies can be straightforward; for example, genetic variants within or near the encoding locus that is associated with protein concentrations can help to assess their causal role in disease. However, a more complex relationship between the genetic variants and an exposure can make findings from MR more difficult to interpret. In this Review, we describe some of these challenges in interpreting MR analyses, including those from studies using genetic variants to assess causality of multiple traits (such as branched-chain amino acids and risk of diabetes mellitus); studies describing pleiotropic variants (for example, C-reactive protein and its contribution to coronary heart disease); and those investigating variants that disrupt normal function of an exposure (for example, HDL cholesterol or IL-6 and coronary heart disease). Furthermore, MR studies on variants that encode enzymes responsible for the metabolism of an exposure (such as alcohol) are discussed, in addition to those assessing the effects of variants on time-dependent exposures (extracellular superoxide dismutase), cumulative exposures (LDL cholesterol), and overlapping exposures (triglycerides and non-HDL cholesterol). We elaborate on the molecular features of each relationship, and provide explanations for the likely causal associations. In doing so, we hope to contribute towards more reliable evaluations of MR findings.

中文翻译：

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孟德尔在心血管代谢疾病中的随机性：评估因果关系的挑战

孟德尔随机化（MR）是一个新兴领域，涉及使用遗传变异评估暴露与结果之间的因果关系。MR研究可以很简单；例如，与蛋白质浓度相关的编码基因座内或附近的遗传变异可帮助评估其在疾病中的因果作用。但是，遗传变异与暴露之间更复杂的关系可能会使MR的发现更加难以解释。在这篇综述中，我们描述了在解释MR分析中的一些挑战，包括那些使用遗传变异评估多种特征（例如支链氨基酸和糖尿病风险）的因果关系的研究中的挑战；描述多效变体的研究（例如，C反应蛋白及其对冠心病的影响）；以及那些研究会破坏暴露正常功能的变体（例如，HDL胆固醇或IL-6和冠心病）的变体。此外，除了评估变体对时间依赖性暴露（细胞外超氧化物歧化酶），累积暴露（LDL胆固醇）的影响的评估之外，还讨论了对编码负责暴露代谢的酶（例如酒精）的变异体的MR研究。 ，以及重叠的接触（甘油三酸酯和非HDL胆固醇）。我们详细介绍了每种关系的分子特征，并为可能的因果关系提供了解释。在此过程中，我们希望有助于对MR发现进行更可靠的评估。此外，除了评估变体对时间依赖性暴露（细胞外超氧化物歧化酶），累积暴露（LDL胆固醇）的影响的评估之外，还讨论了对编码负责暴露代谢的酶（例如酒精）的变异体的MR研究。 ，以及重叠的接触（甘油三酸酯和非HDL胆固醇）。我们详细介绍了每种关系的分子特征，并为可能的因果关系提供了解释。在此过程中，我们希望有助于对MR发现进行更可靠的评估。此外，除了评估变体对时间依赖性暴露（细胞外超氧化物歧化酶），累积暴露（LDL胆固醇）的影响的评估之外，还讨论了对编码负责暴露代谢的酶（例如酒精）的变异体的MR研究。 ，以及重叠的接触（甘油三酸酯和非HDL胆固醇）。我们详细介绍了每种关系的分子特征，并为可能的因果关系提供了解释。在此过程中，我们希望有助于对MR发现进行更可靠的评估。和重叠的接触（甘油三酸酯和非HDL胆固醇）。我们详细介绍了每种关系的分子特征，并为可能的因果关系提供了解释。在此过程中，我们希望有助于对MR发现进行更可靠的评估。和重叠的接触（甘油三酸酯和非HDL胆固醇）。我们详细介绍了每种关系的分子特征，并为可能的因果关系提供了解释。在此过程中，我们希望有助于对MR发现进行更可靠的评估。