Nuclear localization of β-catenin is essential for the progression of various human cancers via transcriptional upregulation of downstream genes. The MAP kinase interacting serine/threonine kinase (MNK)-eukaryotic translation initiation factor 4E (eIF4E) axis has been reported to activate Wnt/β-catenin signaling, and CGP57380, an inhibitor of MNK kinases, inhibits the proliferation of multiple cancers. In this study, we showed that β-catenin signaling (including β-catenin, cyclin D1, c-Myc, and MMP-7) and p-eIF4E expression were elevated in nasopharyngeal carcinoma (NPC) compared with non-cancerous nasopharyngeal epithelial tissues, and was associated with clinical characteristics of NPC patients. Lymph node metastasis, gender, aberrant β-catenin expression, and elevated levels of MMP-7 and cyclin D1 were independent prognostic factors. Significantly, expression of p-eIF4E was positively correlated with β-catenin, and targeting the MNK-eIF4E axis with CGP57380 downregulated β-catenin in the nucleus, which in turn decreased proliferation, cell cycle progression, migration, invasion, and metastasis of NPC in vitro and in vivo. CGP57380 also potentiated radiation-induced apoptosis in NPC. Moreover, CGP57380 upregulated β-catenin in the cytoplasm thus blocking epithelial-mesenchymal transition (EMT), a key mechanism in cancer cell invasiveness and metastasis. Mechanistically, inhibition of β-catenin nuclear translocation by CGP57380 was dependent on AKT activation. Notably, identification of the MNK/eIF4E/β-catenin axis might provide a potential target for overcoming the poor prognosis mediated by β-catenin in NPC.

中文翻译：

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CGP57380抑制β-catenin核转运可减慢鼻咽癌的进展，并增强放射诱导的细胞凋亡。

通过下游基因的转录上调，β-catenin的核定位对于各种人类癌症的进展至关重要。据报道，MAP激酶相互作用的丝氨酸/苏氨酸激酶（MNK）-真核翻译起始因子4E（eIF4E）轴可激活Wnt /β-catenin信号传导，而MGP激酶的抑制剂CGP57380可抑制多种癌症的增殖。在这项研究中，我们显示与非癌性鼻咽上皮组织相比，鼻咽癌（NPC）中的β-catenin信号传导（包括β-catenin，cyclin D1，c-Myc和MMP-7）和p-eIF4E表达升高，并与NPC患者的临床特征有关。淋巴结转移，性别，β-catenin异常表达以及MMP-7和cyclin D1水平升高是独立的预后因素。重要的是，p-eIF4E的表达与β-catenin正相关，并以CGP57380下调了细胞核中的β-catenin靶向MNK-eIF4E轴，从而降低了NPC的增殖，细胞周期进程，迁移，侵袭和转移体外和体内。CGP57380还增强了辐射诱导的NPC细胞凋亡。此外，CGP57380上调了细胞质中的β-catenin，从而阻断了上皮-间质转化（EMT），这是癌细胞侵袭和转移的关键机制。从机理上讲，CGP57380对β-catenin核转运的抑制作用取决于AKT激活。值得注意的是，MNK / eIF4E /β-catenin轴的鉴定可能为克服NPC中β-catenin介导的不良预后提供了潜在的靶点。并以CGP57380下调细胞核中的β-catenin靶向MNK-eIF4E轴，进而降低了NPC在体外和体内的增殖，细胞周期进程，迁移，侵袭和转移。CGP57380还增强了辐射诱导的NPC细胞凋亡。此外，CGP57380上调了细胞质中的β-catenin，从而阻断了上皮-间质转化（EMT），这是癌细胞侵袭和转移的关键机制。从机理上讲，CGP57380对β-catenin核转运的抑制作用取决于AKT激活。值得注意的是，MNK / eIF4E /β-catenin轴的鉴定可能为克服NPC中β-catenin介导的不良预后提供了潜在的靶点。并以CGP57380下调细胞核中的β-catenin靶向MNK-eIF4E轴，进而降低了NPC在体外和体内的增殖，细胞周期进程，迁移，侵袭和转移。CGP57380还增强了辐射诱导的NPC细胞凋亡。此外，CGP57380上调了细胞质中的β-catenin，从而阻断了上皮-间质转化（EMT），这是癌细胞侵袭和转移的关键机制。从机理上讲，CGP57380对β-catenin核转运的抑制作用取决于AKT激活。值得注意的是，MNK / eIF4E /β-catenin轴的鉴定可能为克服NPC中β-catenin介导的不良预后提供了潜在的靶点。NPC在体外和体内的迁移，侵袭和转移。CGP57380还增强了辐射诱导的NPC细胞凋亡。此外，CGP57380上调了细胞质中的β-catenin，从而阻断了上皮-间质转化（EMT），这是癌细胞侵袭和转移的关键机制。从机理上讲，CGP57380对β-catenin核转运的抑制作用取决于AKT激活。值得注意的是，MNK / eIF4E /β-catenin轴的鉴定可能为克服NPC中β-catenin介导的不良预后提供了潜在的靶点。NPC在体外和体内的迁移，侵袭和转移。CGP57380还增强了辐射诱导的NPC细胞凋亡。此外，CGP57380上调了细胞质中的β-catenin，从而阻断了上皮-间质转化（EMT），这是癌细胞侵袭和转移的关键机制。从机理上讲，CGP57380对β-catenin核转运的抑制作用取决于AKT激活。值得注意的是，MNK / eIF4E /β-catenin轴的鉴定可能为克服NPC中β-catenin介导的不良预后提供了潜在的靶点。从机理上讲，CGP57380对β-catenin核转运的抑制作用取决于AKT激活。值得注意的是，MNK / eIF4E /β-catenin轴的鉴定可能为克服NPC中β-catenin介导的不良预后提供了潜在的靶点。从机理上讲，CGP57380对β-catenin核转运的抑制作用取决于AKT激活。值得注意的是，MNK / eIF4E /β-catenin轴的鉴定可能为克服NPC中β-catenin介导的不良预后提供了潜在的靶点。