Alzheimer's disease (AD) is characterized by a chronic and progressive neurodegenerative process resulting from the intracellular and extracellular accumulation of fibrillary proteins: beta‐amyloid and hyperphosphorylated Tau. Overaccumulation of these aggregates leads to synaptic dysfunction and subsequent neuronal loss. The precise molecular mechanisms of AD are still not fully understood but it is clear that AD is a multifactorial disorder and that advanced age is the main risk factor. Over the last decade, more than 50 drug candidates have successfully passed phase II clinical trials, but none has passed phase III. Here, we summarize data on current “anti‐Alzheimer's” agents currently in clinical trials based on findings available in the Thomson Reuters «Integrity» database, on the public website www.clinicaltrials.gov, and on database of the website Alzforum.org. As a result, it was possible to outline some major trends in AD drug discovery: (i) the development of compounds acting on the main stages of the pathogenesis of the disease (the so‐called “disease‐modifying agents”) — these drugs could potentially slow the development of structural and functional abnormalities in the central nervous system providing sustainable improvements of cognitive functions, which persist even after drug withdrawal; (ii) focused design of multitargeted drugs acting on multiple molecular targets involved in the pathogenesis of the disease; (3) finally, the repositioning of old drugs for new (anti‐Alzheimer's) application offers a very attractive approach to facilitate the completion of clinical trials.

中文翻译：

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阿尔茨海默氏病临床试验中的药物：主要趋势

阿尔茨海默氏病（AD）的特征是慢性和进行性神经退行性过程，是由纤维蛋白（β-淀粉样蛋白和高磷酸化Tau蛋白）在细胞内和细胞外积累引起的。这些聚集体的过度积累导致突触功能障碍和随后的神经元丢失。AD的确切分子机制仍未完全了解，但很明显，AD是一种多因素疾病，而高龄是主要的危险因素。在过去的十年中，有50多种候选药物成功通过了II期临床试验，但没有一个药物通过了III期临床试验。在这里，我们根据汤森路透«Integrity»数据库（可在公共网站www.clinicaltrials.gov上获得的发现）总结当前正在临床试验中的当前“抗阿尔茨海默病”药物的数据，以及在Alzforum.org网站的数据库中。因此，有可能概述AD药物发现的一些主要趋势：（i）在疾病发病机理主要阶段起作用的化合物（所谓的“疾病调节剂”）的开发-这些药物可能减慢中枢神经系统结构和功能异常的发展，从而提供可持续的认知功能改善，甚至在停药后这种现象仍会持续；（ii）集中设计作用于该疾病发病机理的多个分子靶标的多靶点药物；（3）最后，将旧药物重新定位以用于新的（抗阿尔茨海默氏病）应用提供了一种非常有吸引力的方法来促进临床试验的完成。可以概述AD药物发现中的一些主要趋势：（i）作用于该疾病发病机理主要阶段的化合物（所谓的“疾病修饰剂”）的开发-这些药物可能会减慢AD的发病率。中枢神经系统结构和功能异常的发展提供了认知功能的可持续改善，甚至在停药后仍持续存在；（ii）集中设计作用于该疾病发病机理的多个分子靶标的多靶点药物；（3）最后，将旧药物重新定位以用于新的（抗阿尔茨海默氏病）应用提供了一种非常有吸引力的方法来促进临床试验的完成。可以概述AD药物发现中的一些主要趋势：（i）作用于该疾病发病机理主要阶段的化合物（所谓的“疾病修饰剂”）的开发-这些药物可能会减慢AD的发病率。中枢神经系统结构和功能异常的发展提供了认知功能的可持续改善，甚至在停药后仍持续存在；（ii）集中设计作用于该疾病发病机理的多个分子靶标的多靶点药物；（3）最后，将旧药物重新定位以用于新的（抗阿尔茨海默氏病）应用提供了一种非常有吸引力的方法来促进临床试验的完成。（i）作用于疾病发病机理主要阶段的化合物的开发（所谓的“疾病改良剂”）-这些药物可能会减缓中枢神经系统结构和功能异常的发展，从而提供可持续的认知功能的改善，甚至在停药后仍然存在；（ii）集中设计作用于该疾病发病机理的多个分子靶标的多靶点药物；（3）最后，将旧药物重新定位以用于新的（抗阿尔茨海默氏病）应用提供了一种非常有吸引力的方法来促进临床试验的完成。（i）作用于疾病发病机理主要阶段的化合物的开发（所谓的“疾病改良剂”）-这些药物可能会减缓中枢神经系统结构和功能异常的发展，从而提供可持续的认知功能的改善，甚至在停药后仍然存在；（ii）集中设计作用于该疾病发病机理的多个分子靶标的多靶点药物；（3）最后，将旧药物重新定位以用于新的（抗阿尔茨海默氏病）应用提供了一种非常有吸引力的方法来促进临床试验的完成。